一般性
個人がこれまでパーキンソン病に罹患した理由は、まだ完全には解明されていない。
多数の実験が行われ、得られた結果によれば、この病状の原因となる原因は複数あると思われると結論付けられた。
パーキンソン病の発症に関与する要因の中でも、加齢、遺伝学、環境および外因性毒素に関する側面だけでなく、ウイルス、内因性要因、細胞損傷、大量の鉄の存在、そして最後にアポトーシス（プログラム細胞死プロセス）。
エージング
パーキンソン病において、主に臨床症状の原因となる生化学的プロセスは、運動の調和のとれた実行のための基本である神経伝達物質、ドーパミンの減少です。 この神経伝達物質は通常、黒色物質の色素性細胞によって産生され、ドーパミン産生の減少は黒質ニューロンの大規模な変性によるものと思われます。 しかしながら、正常な老化過程において中脳神経細胞の進行性の変性があることもまた示されている。 その意味は、年齢が上がるにつれて黒質ニューロンが生理学的に減少するということです（正常な健康な個人では生時40万単位、約60歳で25％の減少）。
これらの結果は、パーキンソン病が加速老化プロセスによって引き起こされる可能性があることを私たちが仮定することを可能にしました。 しかしながら、この老化過程がどのようにして体幹の色素性核のみに選択的に影響を与えるのかはまだ明らかではない。 したがって、年齢が、外因性急性傷害（時折の毒性、環境因子、ウイルス剤）またはカテコールアミン作動性細胞傷害性代謝などの内因性など、疾患の原因となる他の因子に対するドーパミン作動性ニューロンの感受性を変える可能性がある。アドレナリン、ノルアドレナリンおよびドーパミンであるいわゆる「カテコールアミン」を使用します、特に一部の神経細胞集団にとって有害であり、同じ神経伝達物質を使用する他のものには有害ではありません。
遺伝学
その代わりに、パーキンソン病に関する限り遺伝学を調べることによって、明らかにどの遺伝子が病気の症例の大部分の原因であるかを見出すことを試みることに大きな関心があります。 1969年から1983年の間に、ホモ接合型の双子のカップルに対して異なるグループの研究者によって研究が行われました。 この独立した研究の結果は、遺伝的要因がパーキンソン病の原因においてそれほどではないにしても弱い役割を演じていることを示しています。 これらの過去の研究に基づいて、遺伝性の病因の仮説は長い間排除されてきた。 しかしながら、近年、疾患が常染色体的に伝染するいくつかの系譜が記載されている。
外因性の環境と毒素
また、いくつかの外因性物質への曝露がパーキンソン病の発症に寄与している可能性があるという仮説も立てられています。 事実、1980年代に行われたいくつかの研究は、副産物がMPTP （1-メチル-4-フェニル-1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン）である合成ヘロインを服用した薬物中毒の個人が、病変を示すパーキンソン症候群を発症したことを観察しました解剖学的にも病理学的にも、黒色物質のレベルで、L-ドーパによく反応した。 MPTPは神経毒性ですが、それ自体は無害です。 一度体内に導入されると、中枢神経系のレベルで、それはタイプBモノアミンオキシダーゼ（MAO-B）の活性を通してそれを代謝して活性イオン、1-メチル-4-フェニルピリジンまたは活性メチルの産生をもたらす細胞によって捕獲されますMPP +。 一旦生成されると、このイオンはドーパミン再取り込みシステムを用いてドーパミン作動性ニューロンの内部に蓄積する。 一旦再捕捉されると、それはミトコンドリアのレベルで濃縮し、そこでそれは呼吸複合体Ｉ（ＮＡＤＨ ＣｏＱ １レダクターゼ）の選択的阻害剤として作用する。 この阻害に続いて、ＡＴＰ産生が減少し、その結果Ｎａ ＋ ／ Ｃａ ＋＋プロトンポンプの効率が低下する。 続いて、Ca ++イオンの細胞内濃度の増加、複合体I中の電子の分散の増加による酸化ストレスの増加、およびミトコンドリアによるスーパーオキシドイオンの生成の増加がある。 全体が細胞死につながります。
動物においてパーキンソン病の実験モデルを作成する可能性を提供することに加えて、例えばパラコートまたはパラコートのような除草剤および農薬のような農業分野で使用される物質の多くが知られているので、この種の観察に対する関心は非常に重要である。 Cyperquatは、MPTPまたはMPP +イオンに類似した構造を持つ物質で構成されています。
これらの所見と一致して、事実、疫学的データはこれらの物質ではなくこれらの物質で処理された製品の消費者を使わない人がパーキンソン病より病気になりやすいことを明らかにしました。
これらの観察に続いて、パーキンソン病の原因は、食品、空気、水に含まれるMPTPなどの物質への急性または慢性の曝露に直接関連しているという考え方が生まれました。または私たちの周りの環境の他の部分に。 この考え方によれば、環境上の仮説があり、それに従って、健康な個人とパーキンソン病に冒された個人に対して行われた様々な疫学的研究の結果、パーキンソン病患者はより多くの除草剤や殺虫剤 、あるいは農業活動を行ったこと 、 井戸水を飲んだこと 、農村部での生活のほとんどを健康な個人よりも多く過ごしたことが、対照群と考えられています。 しかしながら、最近の研究は、パーキンソン病患者と健康な患者との間の唯一の本当の独立した危険因子が除草剤と農薬への曝露であることを示しました。
さらに、存在する様々な神経毒の中で、 接着剤、塗料およびガソリン中に一般に見出される物質である ｎ−ヘキサンおよびその代謝産物を含む他のものが危険であると同定されている。 事実、炭化水素溶媒にさらされたパーキンソン病患者は、おそらくより良いライフスタイルを導いたパーキンソン病を患っている個人よりも悪い臨床的特徴を示した。 これらすべての結果、以前に炭化水素に曝露されたことがある疾患に冒された患者による薬理学的治療に対する反応が悪くなり、そして最終的に結果はより深刻で扱いにくい臨床像となった。
一酸化炭素、マンガン、二硫化炭素およびシアン化物イオンを含む環境毒素がパーキンソン病の原因である可能性があることを覚えておくことは重要です。 しかしながら、この場合、これらの毒素は、黒色物質ではなく淡蒼球を標的器官として有する。
淡蒼球でも、大脳基底核の一部であり、これについては後の章で説明します。
ウイルスと感染症
上記の毒素のほかに、パーキンソン病の原因であるウイルスの関与に関する仮説もまた欠けていなかった。 事実、1917年、フォン・エコノモの致命的な流行の後、パーキンソン病の症例が多数発見されました。 しかし、1935年のウイルスの未確定とその消失の後、この仮説はもはや追求されていません。 今日までに、感染性病原体がヒトまたは動物のいずれにもパーキンソン病を引き起こすことは示されていない。
内因性因子
代わりに、 内因性因子の仮説により多くの関心が寄せられています。 特に、重要な役割は酸化ストレスまたはより簡単に「フリーラジカル病理学」によって演じられるようです。
酸素フリーラジカルは、いわゆる外部軌道における不対電子によって特徴付けられることが知られている。 ラジカルは非常に不安定で、反応性で細胞傷害性の形成です。 私たちの体は、酸化的リン酸化、プリンの基底異化、炎症過程によって引き起こされた変化、さらにドーパミンを含むカテコールアミンの異化など、正常な細胞活動の結果として遊離酸素ラジカルを生成します。
酸素フリーラジカルとしては、スーパーオキシドアニオンラジカル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシルおよび一重項酸素が挙げられる。 これらのラジカルの過酸化は過酸化水素または過酸化水素の形成をもたらす。 過酸化水素は有機物質に対して反応性がありますが、遷移金属（鉄と銅）と相互作用して最も反応性の高いヒドロキシルラジカルを生成することができます。 それらの形成後、フリーラジカルは、それらの高い不安定性のために、あらゆる生物学的分子の任意の部分に結合することができる。 これらの分子にはDNA、タンパク質、脂質膜も含まれます。 それ故、フリーラジカルはまた、核酸を改変し、構造的および機能的タンパク質を不活性にし、そして膜の透過性ならびにポンピングおよび輸送機構を低下させる可能性がある。 フリーラジカルによって誘発される問題を生理学的条件で回避するために、細胞はフリーラジカルの副作用を妨げることができる、酵素的および非酵素的な多数の系を提示する。 しかし、防御メカニズムとフリーラジカルの形成を促進する要因との間のバランスが変わると、結果は正確に酸化ストレスになります。
酸化ストレスの影響を最も受けやすい分野の1つは、高い酸素消費量および酸化性基質（多価不飽和脂肪酸）、金属イオン（ラジカル反応を増加させる）、およびカテコールアミンの含有量が多いため、中枢神経系に代表されます。 。 最初の部分で説明したように、黒色物質または黒質のニューロンはドーパミンが豊富です。 脳の抗酸化防御は弱いということも付け加えられるべきです。 事実、低濃度のグルタチオン（抗酸化作用がある）とビタミンEがあり、さらにカタラーゼ（活性酸素種からの細胞の解毒に関与する酸化還元酵素のクラスに属する酵素）はほとんどありません。 。 したがって、これらの中毒性病変は黒質のレベルでドーパミン作動性ニューロンの進行性の喪失を加速する可能性があります。
フリーラジカルの理論によって提供される写真にもかかわらず、パーキンソン病の原因の間で考慮される他の要因もあります。 これらは、ミトコンドリアのレベル、特に呼吸器複合体Ｉのレベルにおける機能不全に基づく細胞損傷を含む。実際、いくつかの研究は、ある人の脳内の呼吸鎖の活性がパーキンソンは複合体Ｉの活性の３７％の減少を示し、複合体ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの活性は変化しないままであった。 それだけでなく、この選択的な複合体の活性の低下は、黒色物質、特に緻密部に限定されるように思われる。
パーキンソン病患者の黒い物質には鉄の存在が多いことも観察されています。 生理学的条件下で、ニューロメラニンは、それを封鎖することによって黒質鉄に結合するが、パーキンソン病患者では、黒質鉄はニューロメラニンによって捕捉されない。 したがって、遊離鉄は、高レベルの過酸化水素の生成を担うフェントン反応のような一連の反応を活性化し、それから前述のように酸素フリーラジカルが形成される。
考慮に入れなければならないもう一つの重要な現象は興奮毒性の現象です 。 これは、過剰量で放出された興奮性アミノ酸が神経変性を誘発し得るという仮説である。 神経毒性活性の原因である機序は、興奮性アミノ酸が主にNMDA型イオノトロピック受容体に結合することによるものであろう。 基質と受容体との間の相互作用は受容体自体を刺激し、それにより細胞内へのCa 2+イオンの流入をもたらす。 その後、これらのCa 2+イオンは細胞質の可溶性画分に蓄積し、その結果カルシウム依存性代謝過程の活性化を誘導する。
アポトーシス
大事なことを言い忘れましたが、アポトーシスまたはプログラム細胞死の現象もパーキンソン病の考えられる原因の1つです。 アポトーシスは遺伝的にプログラムされたプロセスであり、したがって生理学的なものです。 実際、周囲の環境から来るシグナルに基づいて、細胞はアポトーシスプロセスを制御することができます。 したがって、ニューロンを特定の外因性または内因性メディエータにさらすことは、アポトーシスの細胞制御に影響を及ぼし、その活性化を誘導し、したがってニューロン死を引き起こす可能性がある。 ドーパミンおよび／またはその代謝産物は、プログラムされた細胞死の不適切な活性化を誘導することができると思われるため、パーキンソン病の病因において役割を果たす可能性があると最近仮定されている。
