モルフォロジー
巨視的レベルでは、前頭葉、側頭葉および頭頂葉においてより強調される頭頂溝の拡大を特徴とする、様々な程度の皮質萎縮（組織または器官質量の減少）が観察され得る。 この萎縮は、実質の喪失に続く心室腔の拡大によって補われる（図１）。 特に、病気の進行段階では、病理学の初期段階から関与していることを考えると、海馬、嗅内皮質および扁桃体を含む内側側頭葉の構造は著しく萎縮している。
さらに、アルツハイマー病はまた、組織学的診断の基礎を表す細胞外老人斑および細胞内神経原線維クラスターとして知られる微視的変化も示す。 そして、疾患の進行と共に、同じ領域に神経膠症（神経膠細胞、すなわち神経組織の支持支質を構成する細胞の自然界で反応する外接性または拡散性増殖）を伴う重大なニューロンの喪失がある。神経原線維性プラークおよびクラスターの存在がより大きい場合。
図1.脳の冠状断面：正常な脳とAD（ウィキペディアの画像ソース）の影響を受けた脳の違い。
病因
アルツハイマー病は主に２つの典型的な病巣、すなわち過リン酸化タウタンパク質によって形成された主にβ－アミロイドペプチド（Ａβ）および神経内神経原線維クラスターからなる老人斑の細胞外蓄積によって特徴付けられる。
- 老人斑は、海馬、扁桃体および新皮質などの脳領域のレベルで見られます。
Ａβペプチドは、β－セクレターゼによる、アミロイドタンパク質前駆体（ＡＰＰ）のタンパク質分解性切断に由来する。 この切断は９９残基の末端カルボキシフラグメント（ＣＴＦまたはＣ９９）を生成し、これは続いてβ－セクレターゼによって切断されて異なる長さを有するＡβフラグメントを生成する。 Ａβの最も豊富な種はＡβ４０フラグメントであることが知られている。 タンパク質分解性切断から形成された、Ａβ４０よりも豊富ではない別の公知のフラグメントは、アミロイド原線維を形成しやすいＡβ４２であり、これは、アルツハイマー病を有する個体の脳内にＡβ種として蓄積する。
- アルツハイマー病に存在する別の構成要素は、ニューロンの細胞質に存在するフィラメントの束からなる神経原線維クラスターによって表される。 神経原線維クラスターは不溶性であり、そしてインビボでのタンパク質分解プロセスに対して抵抗性であるようであり 、したがって、ニューロン死の後も長期間にわたって組織切片中に存在し続ける。 構造を観察すると、フィブリル状クラスターは、二重らせん状フィラメントおよび類似の組成の線状フィラメントで構成されている。 組成を分析すると、二重らせん鎖は大部分過リン酸化タウタンパク質でできている。 タウは、その集合を促進する微小管と会合している軸索タンパク質です。
アルツハイマー病に存在する他の重要な神経病理学的変化には、ミトコンドリア機能障害、酸化的ニューロン損傷、シナプス喪失および軸索変性が含まれる。
神経化学的側面
既に説明したように、ＡＰＰ前駆体のタンパク質分解切断に由来するＡβペプチドは 、 アルツハイマー病の神経毒性成分を表す 。 具体的には、Ａβは正常な脳機能にとって重要であり得、そしてそれが特定の濃度を克服する場合、それは神経毒性になり得るという仮説が立てられている。 さらに、凝集体およびAβの異なるアイソフォームの両方が、生物学的、生理学的または病理学的に異なる役割を果たし得、疾患のその後の段階を決定しそしてそれに関与し得る。 Ａβが神経調節剤として作用し、明らかな神経毒性の徴候がない場合にいくつかの神経伝達物質の放出に影響を与えることが観察されている。
例えば、生理学的な文脈において、Aβの神経調節的役割は、神経伝達物質系の正しいバランスにとって重要な意味を持ち得る。 この系が、シナプス伝達を介して神経系を構成する細胞、ニューロン間で情報を伝達する物質である神経伝達物質で構成されていることはよく知られています。
一方、病的状態では、Aβが仲介するシナプス伝達は、神経変性事象の前の神経伝達の変化に関連している可能性がある。 これらの変化の結果として、影響を受ける神経伝達物質系と関与するさまざまな脳領域に基づいて、早期の認知障害および非認知障害が発生する可能性があります。
アルツハイマー病に罹患している個体の脳内の神経伝達物質系およびシグナル伝達機構の変更は非常に複雑である。 変更されていると思われるシステムの1つは、神経伝達物質アセチルコリンを含むコリン作動性シグナル伝達システムに関するものです。 実際、アルツハイマー病に罹患している個体は、皮質および海馬、学習および記憶などの現象を専門とする重要な脳領域のレベルでコリン作動性伝達の低下を示すことが示されている。 この神経伝達物質系に加えて、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性、ならびにグルタメートおよびGABA系における変化がアルツハイマー病において観察されている。
