アミロイドーシス

一般性

アミロイドーシスは、 アミロイドとして定義される繊維状タンパク質材料の、しばしば細胞外領域における蓄積によって特徴付けられる一群の疾患を定義するために使用される用語である。 不溶性アミロイド原線維は、多くの器官において特に安定した沈着物を形成する。

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疾患の症状と重症度は、アミロイドの蓄積とアミロイドーシスの種類によって主に影響を受ける臓器によって異なります。 しかし、ほとんどの場合全身性です。 言い換えれば、線維性沈着物が広く見られ、そして身体の多くの組織および器官の機能を潜在的に損なう可能性がある。 診断は生検によって定義され、顕微鏡で組織の少量のサンプルを検査します。 潜在的な病因は、アミロイドーシスの種類によって異なります。 利用可能な治療法は症状を管理し、アミロイドの産生を制限するのに役立ちます。

アミロイド沈着物の特徴

アミロイドーシスは、タンパク質の二次構造の障害（β折り畳みチラシ構造を有する）に由来する。 通常の条件では、実際には、タンパク質は、折り畳みによって特定の空間的立体配座（タンパク質の折り畳み）をとるアミノ酸の線状ストリングで合成される。 その構造のおかげで、したがって正しいタンパク質フォールディングのために、タンパク質はそれが主張されている生理学的機能を果たすことができる。 βアミロイドタンパク質は、細胞によって誤って処理された前駆体に由来する（「ミスフォールディング」のため）。 原線維形成タンパク質は、サイズ、アミノ酸配列および天然構造によって多様化するが、それらは構造および特性において類似している不溶性凝集体になる。 原線維前駆体は、一次分子（例えば、免疫グロブリン軽鎖、β２ - ミクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１など）によって、またはアミノ酸配列の変化を反映する生成物に由来する。 異常な二次構造は、組織および臓器に局所的に沈着し、それらの正常な生理学的機能の障害を引き起こす可能性がある原線維の形成の素因となる。 アミロイドコンホメーションをとることができる２０を超える異なるタンパク質前駆体が同定されており、これが、多くの異なる種類のアミロイドーシスがある理由である。

アミロイド沈着物の位置に基づいて、この疾患は以下のように区別することができます。

• 限局性の形態：特定の臓器または組織（心臓、腎臓、消化管、神経系、真皮）に限局しており、通常全身性（びまん性）の形態より重症度が低い。 例えば、アミロイドーシスは皮膚にのみ影響を及ぼすことができ、脱色および／または痒みを引き起こす。 特定の種類のアミロイドタンパク質もアルツハイマー病患者の脳に見られます。 限局性アミロイドーシスは老化および2型糖尿病（タンパク質が膵臓に蓄積する）の患者に典型的です。
• 全身型：アミロイド沈着物は様々な臓器に存在し、一般に腫瘍性、炎症性、遺伝的または医原性の起源を認識する。 全身性アミロイドーシスはしばしば非常に重症です：それは一般的に心臓、腎臓、腸や神経を傷つけ、進行性の臓器不全を引き起こします。

分類

原線維沈着物を構成するタンパク質の性質に従って分類される、アミロイドーシスの多くの形態がある。

最も一般的な亜種は次のとおりです。

1. 原発性アミロイドーシス（軽鎖アミロイドーシス、ALとも呼ばれる）。
2. 続発性アミロイドーシス（後天性アミロイドーシス、AAとも呼ばれる）。
3. 遺伝性アミロイドーシス
4. 加齢に伴うアミロイドーシス（または老人性全身性アミロイドーシス）。

ALアミロイドーシス

アミロイドーシス症状

全身性アミロイドーシスの最も一般的な形態は原発性（AL）です。 ＡＬアミロイドーシスは、モノクローナル形質細胞由来の免疫グロブリンの軽鎖を含む原線維の蓄積によって引き起こされる。 この疾患は多くの場合、単クローン性免疫グロブリン血症の結果であり、多発性骨髄腫または他のB鎖のリンパ球増殖性疾患と関連している可能性があります。

ALアミロイドーシスでは、原線維性沈着物が臨床症状の何年も前に臓器のレベルに徐々に落ち着くことがあります。 症状はさまざまであり、一般的な症状（疲労、浮腫および体重減少）に加えて、主に罹患している臓器およびアミロイド沈着物の大きさに左右される。 例えば、これらが腎臓に沈着すると慢性腎不全を引き起こす可能性がありますが、心臓に局在すると全身に十分な血液を供給することができなくなります。 アミロイドは典型的には腎臓、心臓、肝臓、末梢神経系および自律神経系に局在する。 影響を受ける可能性のあるその他の地区は、肺、皮膚、舌、甲状腺、腸および血管です。

ALアミロイドーシスは以下の症状を引き起こす可能性があります：

• 弱さおよび著しい減量。
• 浮腫を伴う体液貯留（心不全またはネフローゼ症候群の結果として）。
• めまい;
• 息切れ。
• 手足のしびれ感またはチクチクする感覚。
• 手根管症候群（正中神経機能の障害）。
• 皮膚病変：点状出血および斑状出血。
• 目の周りは紫色。
• 大舌症（舌の容積成長）。

続発性、老人性および遺伝性アミロイドーシス

全身性アミロイドーシスのあまり一般的ではない形態を以下に簡単に説明します。

• 続発性アミロイドーシス（AA） ：後天性アミロイドーシスとしても知られており、持続性の炎症状態を引き起こすさまざまな疾患（結核、慢性関節リウマチ、ハンセン病および家族性地中海熱など）およびある種の癌の合併症として発症することがある（例：細胞癌）腎臓）。 これらの過程において、炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ － １、ＩＬ － ６およびＴＮＦ）の介入は血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）の肝臓産生を刺激する。 SAAは、慢性関節リウマチ、クロン病の患者の血清中、および遺伝性の形態の周期性熱中に、少なくともこれらの慢性疾患の炎症期が弱まるまで、高濃度で見られます。 アミロイド蓄積の典型的な場所は脾臓、肝臓、腎臓、副腎およびリンパ節です。 続発性アミロイドーシスは、実際には、これらの臓器の関与を示すために、タンパク尿症および／または肝脾腫大を特徴的な方法で提示する。 基礎疾患を治療すると、アミロイドーシスが悪化するのを防ぐことがよくあります。
• 老人性全身性アミロイドーシス（心臓） ：通常の加齢過程に関連するアミロイドーシスは一般に60歳以上の患者に見られます。 この形態の沈着物は心臓レベルで沈着する。 原因はまだわかっておらず、新しい診断テストと治療法は現在開発中です。
• 遺伝性アミロイドーシス ：遺伝的欠陥の結果として、一部の家族では注目されています。 これらの変異は特定の血液タンパク質（トランスサイレチンタンパク質、TTRなど）に影響を及ぼし、常染色体優性の方法で遺伝することがあります。 遺伝性アミロイドーシスは主に神経系を含む：患者は彼らの下肢に特徴的な対称型感覚運動神経障害を発症する。 他のアミロイド沈着物は心臓、血管および腎臓のレベルに位置し得る。

アミロイドーシスにおける原線維沈着物の考えられる影響

誰が最も危険にさらされていますか？

以下のプロファイルを持つ人々は、アミロイドーシスを発症するリスクが高くなります。

• 男性の性別：アミロイドーシスは主に男性の被験者に発症します。
• 60歳以上の患者
• 形質細胞に影響を与える疾患（多発性骨髄腫、リンパ腫、単クローン性免疫グロブリン血症またはWaldenstromマクログロブリン血症）。
• 慢性感染症または炎症性疾患（関節リウマチ、炎症性腸疾患、家族性地中海熱または強直性脊椎炎など）。
• 長期透析
• タンパク質の立体配座に影響を与える遺伝子変異。

診断

大量のアミロイドが蓄積すると、多くの臓器の正常な機能が変化する可能性があります。 症状はしばしば一般的であるため、アミロイドーシスの診断は非常に困難な場合があります。 しかしながら、医師は以下の場合にアミロイドーシスを疑うことがあります：

• いくつかの臓器には機能障害があります。
• 体液貯留は、結果として浮腫を伴って組織のレベルで起こる。
• 原因不明の出血は、特に皮膚（斑状出血、紫斑病など）で発生します。

他の症状を除外するために、医師は以下のことから始めます。

• 身体検査（臓器病変の臨床徴候を検出するため）
• 血液検査および尿検査（関与する原線維タンパク質を見つけるため）。

診断は、採取してコンゴーレッドで処理したサンプルの生検および顕微鏡検査によって決定的に確認することができます。 アミロイドーシスが疑われる一部の患者では、臍帯周囲脂肪パッドで生検が行われることがあります。 あるいは、医師は腎臓、直腸または皮膚のサンプルを採取することによって同じ手順を実行することができます。 診断後、医師は関連物質のレベル、アミロイド沈着物の大きさと位置、病気の経過および治療の効果を確認するためにさらに定期的な検査を予定することがあります。

予後と治療

この治療法は、基本的な症状と病状に続発する症状を考慮しながら、さまざまな形態のアミロイドーシスに適応させる必要があります。 残念ながら、この疾患の症状および合併症を軽減または抑制するための治療プロトコールは、ほとんどの人にとって中程度の成功を収めているだけです。 アミロイド沈着を目的とした治療法は未だ利用可能ではなく、それゆえ治療は根底にある形質細胞疾患の抑制を目的としており、臓器の機能を支持しそしておそらく維持するための支持的手段を伴う。

多発性骨髄腫に関連するかどうかにかかわらず、 原発性アミロイドーシスは予後不良を示し、生存期間は約2〜4年です。 両方の病気にかかっているほとんどの人は1 - 2年以内に死にます。 最も頻繁な死因は、心不全、腎臓および呼吸不全、消化管からの出血および感染症の写真です。 原発性アミロイドーシスの場合、主な目的は病理学的クローンを遺伝することである。 この目的のために、化学療法が考慮されるかもしれません。 古典的な形態のモノクローナルガンマグロブリン血症のように、メルファランまたはシクロホスファミド（いくつかの新生物の治療にも使用される化学療法剤）およびその抗炎症効果に使用されるコルチコステロイドであるデキサメタゾンが投与される。 これらの薬の組み合わせは異常な骨髄細胞を抑制するので、それは体内のアミロイドの量の漸進的な減少につながり、そして器官の損傷を防ぐことができます。 研究者らは、アミロイドーシスの管理に適した他の化学療法レジメンを研究しています。 多発性骨髄腫の治療に使用されるいくつかの薬物（ボルテゾミブ、サリドマイドおよびレナリドマイド）もアミロイドーシスの治療におけるそれらの有効性を評価するために試験されています。

幹細胞移植は、場合によっては治療上の選択肢となり得る。 選択された患者は、メルファランの高用量静脈内投与、続いて末梢幹細胞、すなわち罹患または損傷した骨髄（造血組織）を補うために以前に収集された未熟血球の輸血で効果的に治療され得る。

続発性アミロイドーシス （AA）の場合、基本的な炎症性疾患（炎症状態、慢性感染症、または癌）の治療は通常、疾患の進行を遅らせるか、または逆転させます。 続発性アミロイドーシスの予後は、基礎疾患の治療法によって異なり、生存期間は約5〜10年です。

臓器移植 （腎臓、心臓など）は、アミロイドーシスに続発する臓器不全の限られた数の患者の生存期間を延ばすことができます。 しかしながら、疾患は進行し続け、そして移植された器官でさえアミロイド沈着物を蓄積する可能性がある（可能であれば、骨髄の化学療法を抑制することによって回避することができる）。 例外は、肝移植に代表され、 遺伝性アミロイドーシスの進行を制限する可能性があります （多くの場合、この型のアミロイドーシスを引き起こすタンパク質は肝臓で合成されます）。 後者の見方は、遺伝子変異の種類や診断時の進行度によって異なります。 体の特定の領域にあるアミロイド沈着物は時々外科的に除去することができます。