再生不良性貧血とは何ですか？
再生不良性貧血は汎血球減少症を引き起こす骨髄疾患であり、これは全血球の減少です。 再生不良性貧血の存在下では、赤血球（貧血）、白血球（白血球減少症）および血小板（血小板減少症）の数が同時に減少する。 この減少は、造血幹細胞の数および成熟血液成分を生成するそれらの能力の一般的な減少に続く。
骨髄が不十分になる3つの主なメカニズムを認識しています。
- 幹コンパートメントの細胞の固有の欠陥。
- 造血増殖および分化の免疫介在性阻害
- 免疫疾患または感染症に続発する骨髄の微小環境の損傷、または特定の物理的または化学的物質への暴露
治療は血球減少症の程度に基づいており、一次治療と支持療法に分けられます。 支持療法（輸血や抗生物質など）は、根本的な原因を実際に管理することなく、再生不良性貧血の症状を矯正することを目的としています。 その代わりに、主な介入は骨髄移植または免疫抑制薬、典型的にはシクロスポリンと組み合わせた抗リンパ球血清の投与に基づいてもよい。
原因
再生不良性貧血は様々な病因を有し、遺伝性および後天性の形態（特発性および続発性）の両方を含む。 遺伝型のうち、ファンコニ貧血および先天性角化異常症が思い出されますが、後天性のものの中では、正確な誘発因子（ 特発性再生不良性貧血 ）を見つけることは不可能です。 今日までに、その骨髄毒性の可能性が遺伝的素因のある対象において疾患を引き起こす可能性がある多数の合成物質が同定されている。 それらを詳細に見てみましょう。
薬と骨髄毒性物質
後天性再生不良性貧血のリスクは、特定の化学物質への曝露および/またはいくつかの薬物療法とともに増加する可能性があります。 これらの要因は、用量依存的または時折の毒性作用を引き起こす可能性があります（予測不可能な影響により、投与量とは無関係）。 第一のカテゴリーは、細胞複製に直接作用するすべての細胞増殖抑制物質を含みます。 農薬 （有機リン酸エステルとカルバミン酸エステル）、およびベンゼン、トルエン、トリニトロトルエンなどの有機溶媒は病因に関係しています。
偶然の曝露または電離放射線への治療目的のためでさえも、髄様形成不全を生じることがある。 放射能の分野での彼女の研究で知られるMarie Curieは、放射性物質で保護されずに長く働いた後に再生不良性貧血で亡くなりました。 当時、電離放射線の有害な影響はまだ知られていませんでした。
数多くの薬物が再生不良性貧血の発症を散発的に誘発することがあります。 これらには、トルブタミド（抗糖尿病薬）、メチルフェニルダントイン（抗けいれん薬）、フェニルブタゾン（鎮痛薬）、クロラムフェニコールおよびキナクリン（抗微生物薬）が含まれます。 これらの薬はほとんどの人にとって安全であり、病気を引き起こす可能性は極めて低いと考えることが重要です。
感染症
パルボウイルス （パルボウイルスB19）、 ヘルペスウイルス （エプスタイン - バーウイルス、 サイトメガロウイルス ）、 フラビウイルス （B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス）およびレトロウイルス （HIV）などのウイルス剤が後天性再生不良性貧血を引き起こすことがある。 再生不良性貧血は重症ウイルス性肝炎患者の約2％に発生します。 この疾患は、小児におけるパルボウイルスB19の感染の結果として感染性紅斑または5番目の疾患を引き起こすこともあります。 このウイルス剤は一時的に赤血球の完全な産生を阻止します（赤芽球減少症）。 しかし、ほとんどの場合、赤血球は平均120日生存し、生産量の減少が循環赤血球の総数に大きな影響を与えないため、この効果は見過ごされがちです。 しかしながら、鎌状赤血球貧血のような、細胞のライフサイクルが減少している、関連する状態を有する患者では、パルボウイルスB19感染は赤血球の深刻な欠乏をもたらし得る。 HIVは造血前駆細胞に直接感染し、骨髄形成不全を引き起こす可能性があります。
その他の危険因子
再生不良性貧血は、次のような他の症状と同時に起こることがあります。
- 妊娠（しばしば出産後に自然に解決する）。
- 全身性エリテマトーデスや慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患。
- 骨髄異形成症候群。
- 発作性夜間血色素尿症（PNH、血小板減少症および/または好中球減少症を伴う慢性溶血性貧血）。
再生不良性貧血は、特定の種類の癌および抗悪性腫瘍治療（放射線療法または化学療法）に関連している可能性があります。
病因
医学研究は、薬物、化学薬品およびウイルスが再生不良性貧血をどのように引き起こすことができるかを理解しようとしました。 最も一般的に受け入れられている説明は、これらの薬剤が何人かの遺伝的素因のある人々の体内で異常な免疫反応を引き起こすことができるということです。 反応は活性化された細胞傷害性Tリンパ球によって支えられ、それは過剰のサイトカイン、特にインターフェロン-γとTNF-αを放出し始める。 したがって、これらの物質は骨髄幹細胞のアポトーシスを引き起こす可能性があります。
免疫系を抑制する薬物による治療（免疫抑制療法）に対する陽性の血液学的反応は、再生不良性貧血における自己免疫成分の関与を裏付けている。
症状
再生不良性貧血の症状は末梢性汎血球減少症の重症度によって異なります。 発症は突然（急性）または徐々に起こることがあるので、それは数週間または数ヶ月にわたって進行することがあります。
赤血球数（貧血）、白血球数（白血球減少症）、血小板数（血小板減少症）の減少は、ほとんどの徴候や症状の原因となります。
- 貧血 ：倦怠感、蒼白およびその他の関連症状、例えば不整脈、めまい、頭痛および胸痛。
- 血小板減少症 ：出血症状、点状出血、斑状出血、鼻出血および歯肉、結膜または他の組織出血を伴うことがあります。
- 白血球減少症 ：感染の危険性が高まります。 顆粒球数の減少は、一般に、多くの細菌および真菌種（口腔カンジダ症および肺炎など）の日和見感染を引き起こす。
再生不良性貧血はまた、悪心や皮膚の発疹など、少数の血球とは直接関係のない徴候や症状を引き起こす可能性があります。 代わりに白血病の典型的な骨の痛みのように脾腫は存在しません。 再生不良性貧血による死亡の主な原因は、感染症と出血です。
診断
再生不良性貧血の患者さんは、3つの主要な髄質増殖鎖（赤血球、白血球、血小板）の形成不全の写真を見せています。 再生不良性貧血の診断には、病歴、血球数、および骨髄生検が含まれます。
最初のアプローチは、純粋な赤血球形成不全症と病態を区別することです。 再生不良性貧血では、患者は、それにもかかわらず一定の範囲内にとどまる、全ての成熟血液成分の結果としての減少に関連する汎血球減少症（すなわち、貧血、白血球減少症および血小板減少症）を有する。 対照的に、純粋な赤血球形成不全は、赤血球前駆体の選択的減少または完全な欠如によって特徴付けられる。
患者は、完全な血球数、電解質と肝臓の酵素投与量、甲状腺と腎臓の機能検査、そして鉄、ビタミンB12と葉酸レベルを含む診断の手がかりを見つけるために血液検査を受けます。
診断は骨髄生検（または骨髄穿刺）によって確認できます。 このようにして採取した試料を顕微鏡下で検査して他の血液学的疾患を排除する。 事実、この検査により、存在する細胞の量と種類を評価し、染色体異常を特定することができます。 再生不良性貧血の場合、骨生検は細胞形成不全の正確な定量化を可能にし（正常値と比較して細胞性の低下）、脂肪細胞の増加を示すが、染色体異常は通常見られない。
以下の調査は再生不良性貧血の診断を確立するのを助けることができます：
- 骨髄穿刺および生検：汎血球減少症の他の原因（すなわち、重大な新生物浸潤または骨髄線維症）を除外するため。
- 細胞傷害性化学療法への最近の医原性暴露の歴史：一過性骨髄抑制を引き起こす可能性があります。
- X線、コンピュータ断層撮影（CT）、または超音波画像検査：リンパ節の拡大（リンパ腫の徴候）、腎臓および腕と手の骨（ファンコニー貧血の異常）を示すことがあります。
- 胸部X線：感染症を除外するために使用することができます。
- 肝検査：肝疾患をチェックする。
- 微生物学的分析：感染の存在を検出すること。
- ビタミンB 12と葉酸レベルの決定：これらのビタミンの欠乏は骨髄の血球の生産を減らすことができます。
- 発作性夜間血色素尿症（PNH）の臨床像を確定するためのフローサイトメトリーおよび血液検査。
- 抗体の投与量：免疫能力を測定するため。
治療
治療の目的は、末梢性汎血球減少症（ 支持療法 ）に関連した症状を矯正し、正常な骨髄活動を再開すること（ 一次療法 ）です。
貧血および血小板減少症は、特に緊急事態における致命的な出血を防ぐために、赤血球および血小板濃縮液に基づく輸血で管理されています。 感染の場合には、適切な静脈内抗生物質療法が処方されます。
毒性の病因を有する再生不良性貧血は一過性であり、したがって可逆的であるが、原因となる化学物質または薬理学的物質との接触を直ちに中断することが必要である。
再生不良性貧血の主な治療法は疾患を治癒させることであり、 骨髄移植または免疫抑制剤の使用を伴います。
同種骨髄移植（BMT）は、再生不良性貧血の小児および若年成人に最適な治療法と考えられています。 適合性のあるドナー（例えば、ＨＬＡ同一の同胞）から採取されそして患者に移された多能性幹細胞は、実際に髄様増殖系を再構成することができる。 しかしながら、骨髄移植は多くの危険性と副作用を示す手術です。 移植の失敗の可能性に加えて、新しく形成された白血球が身体の他の部分を攻撃する可能性がある（「移植片対宿主病」として知られる状態、すなわち宿主に対する移植病）。 このため、多くの医師は、免疫抑制療法を30〜40歳以上の人々のための第一線の治療として使用することを好みます（彼らは困難を伴う処置に耐えることができるので）。 骨髄移植の転帰は患者の年齢によって異なり、また適合するドナーの有用性によって異なります。
再生不良性貧血の薬理学的療法は、免疫系の抑制を含み、そしてシクロスポリンを用いた数ヶ月の治療と組み合わせた、短いサイクルの抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）または抗胸腺細胞（ＡＴＧ）を含むことが多い。 この治療プロトコールは、症例の約７５％において反応を誘発する。 ＡＴＧアレルギー反応を抑制するためにコルチコステロイドが必要とされることがあるが、造血回復を刺激するためにＧ − ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）を含むいくつかの造血刺激薬が免疫抑制療法と組み合わせてしばしば用いられる。
予後
病気の経過は予測するのが難しいです。 重度の未治療の疾患における予後はほとんどの場合不良であるが、毒性接触の中止はより軽度の症例を解決するのに十分であり得る。 幸いなことに、治療は迅速に開始されれば貧血を効果的に抑制することができ、免疫抑制薬または骨髄移植による治療は患者の約70％の平均5年生存率を保証します。 骨髄移植後の生存率は、20歳未満の若い被験者にとってより有利です。
再発は一般的であり、患者はまだ寛解状態にあるかどうかを判断するために定期的な健康診断を受けなければなりません。 ATG /シクロスポリンによる治療後の再発は、治療サイクルを繰り返すことで制御できることがあります。
再生不良性貧血の一部の患者は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH、血小板減少症および/または好中球減少症を伴う慢性溶血性貧血）を発症する。 ＰＮＨの発症は、免疫系によって媒介される骨髄微小環境の破壊を克服するためのメカニズムとして解釈され得る。
重症の再生不良性貧血は骨髄異形成症候群と白血病に発展することがあります。
