知られているように、赤血球（ＧＲ）は酸素を組織に運び、サイクリング、クロスカントリースキーなどの持久力スポーツ、酸素要求量は非常に高い。
最新の戦略は、骨髄を刺激して赤血球（GR）を産生する際のエリスロポエチン（EPO）の役割に基づいています
ドーピングとして、組換えヒトEPO（rHuEPO）および関連物質（例えばダルベポエチン ）が使用されています
EPOは体内で比較的短い寿命を持っていますが、その刺激効果は最大2週間続くことがあります
エリスロポエチンの歴史
- 1905年CarnotとDeflandreは、彼らがヘモポエチンと呼んだ体液性因子が赤血球の産生を調節したと仮定した
- 1936年Hjortはこの因子の存在を証明し確認した
- 1950年のReissmannは、因子遺伝子の発現が酸素圧によって調節されることを示した
- 1977年、三宅は人間のエリスロポエチンを精製しました
1985年、LinとJacobsがエリスロポエチン遺伝子をクローン化し、組み換えヒトエリスロポエチンを産生することができるトランスフェクト細胞株（CHO細胞）を開発した。
- EPOレセプターの1989年クローニング
- 2000年ダルベポエチンの合成
赤血球生成と低酸素
赤血球生成（新しい赤血球の産生）は、非常に高感度なフィードバックシステムによって制御されています。このシステムでは、腎臓のレベルにあるセンサーが酸素供給の変化を感知します。
このメカニズムは、エリスロポエチン遺伝子の発現を増加させるヘテロ二量体転写因子（低酸素誘導因子、HIF-1）（HIF-1αおよびHIF-1β）の存在に基づいています。
HIF-1αは酸素の存在下で不安定であり、von Hippel-Lindauタンパク質の寄与によりプロリルヒドロキシラーゼによって急速に分解される
低酸素時には、プロピルヒドロキシラーゼは不活性であり、結果としてHIF-1αは赤血球前駆体の急速な増殖を刺激するエリスロポエチンの発現を活性化することによって蓄積する。
ヒトエリスロポエチン
エリスロポイエチンは193アミノ酸からなるタンパク質です（しかし最初の27アミノ酸は分泌中に分裂します）
これは主に腎臓の尿細管周囲間質細胞によって産生され、染色体7上に位置する遺伝子の制御下にある。
分泌後、造血組織（骨髄）レベルのエリスロポエチンは、赤血球前駆細胞の表面にある受容体（EPO-R）に結合し、内在化します
貧血または低酸素血症の存在下では、EPO合成は100倍以上も急速に増加し、その結果、アポトーシスの抑制によっても延髄前駆細胞の生存、増殖および成熟が促進されます（プログラム細胞死）。
正常な血中EPOレベルはおよそ2〜25 mU / mlですが、低酸素への反応として100〜1000倍に増加する可能性があります
酸素センサ機構は、赤血球数および／または組織への酸素の供給が平衡状態に戻ったときにＥＰＯの生成を中断させることにつながる。
フィードバック機構は、貧血および組織低酸素症を予防するためのＲＢＣの十分な産生を確実にするが、過剰な血液粘度およびその結果としての心血管リスクを伴う真性赤血球増加症をもたらすには高すぎない。
真性または原発性真性赤血球増加症と区別される二次的な多発性赤血球増加症につながるEPOの過剰産生：GRと顆粒球および血小板増加の両方を伴う前駆細胞のクローンがEPOとは無関係に増殖する骨髄増殖性疾患高度から、EPO産生部位での血流障害から、EPO産生腫瘍から。
続発性赤血球増加症では、EPOレベルは一般に高いですが、売上高の増加により正常な場合もあります
運動選手間に存在する遺伝的差異は、異なる能力の基盤となる要素となり得ることが知られている。
例としては、1964年のインスブルックでのオリンピックでダブルゴールドメダルを獲得したフィンランドのクロスカントリースキー選手EeroMäntyrantaの話があります。
彼はEpo遺伝子変異（受容体レベルで発現）を持って生まれました。これは赤血球での彼のO 2輸送能力を25-50％増加させました。
この病態生理学的状態は遺伝子操作を通して再現することができた
EPOの受容体の数は赤血球株の細胞によって異なります。 最大値はCFU-Eに生じ、その数は赤血球細胞の分化および成熟の進行と共に減少する。 成熟赤血球はEPO受容体を持たない
EPO受容体は、筋細胞、内皮細胞、CNS、卵巣および精巣でも同定されています
したがって、EPOは心臓や脳の発達に生理的役割を果たすと考えられています
EPOは、炎症や虚血による損傷から心臓や神経組織を保護します。神経細胞や心臓細胞を直接刺激することによって、また内皮前駆細胞を動員することによって間接的に、血管新生を促進します。
外因性エリスロポエチン
ヒト組換えエリスロポエチン（エポエチン、rHuEPO）
それは生理学的EPOと比較してわずかな違い（炭水化物鎖のレベルで）を提示しますが、それは分子の化学的および物理的挙動に反映します、例えば、電荷の違いがあります
人間工学的目的のために、rHuEPOは2〜3日毎に、3〜4週間、鉄剤と組み合わせて注射とともに使用されます。 事実、エリスロポエチンによる刺激の条件下では、運動選手において通常よりはるかに高い速度でヘモグロビンを合成することが必要となり、これは赤血球産生効率を維持するために十分な鉄の供給を必要とする。 半減期8.5時間
維持段階に達すると、摂取量は低用量で行われる可能性があります。これはドーピング管理では特定が困難です。
ダルベポエチン
EPOよりも安定しており、半減期が長く（25.3時間）、有効性が高い。 それは、内在性のヒト製品とは異なる構造的特徴およびより低いクリアランスのために、より容易に識別可能である。
エリスロポエチン （エポエチン； Eprex（登録商標）、Globuren（登録商標）、Neorecormon（登録商標）；ダルベポエチン：Aranesp（登録商標）、Nespo（登録商標））の治療的使用
- 慢性腎不全の過程での貧血
- ジドブジン貧血（抗HIV）
- 「難治性」貧血
- がん後化学療法後貧血
- EPOの病理学的欠陥
- 骨髄腫
- 骨髄異形成症候群
急速で継続的な開発におけるエリスロポエチンに関する研究 ：
EPOの活動を模した製品
EPO受容体に結合し、それらを活性化することができる小ペプチドまたは非ペプチド化合物（Science 1996; 273：458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96：12156）
最近、例えば、インビトロ実験において、カイコ血リンパは、ＥＰＯの５倍の産生を増加させることによってＥＰＯ産生細胞のアポトーシスを阻害することが示された（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ２００５； ９１：７９３）。
EPOテストの問題
EPOに対する間接的措置
赤血球密度（ヘマトクリット値、百分率で表示）、ヘモグロビン濃度、網状赤血球数の測定
サイクリング時のヘマトクリット測定値が50％を超えると、懸濁状態になります。 50％を超える値はIOCによって疑われる
国際スキー連盟は、競技前に選手の健康維持のために参加できない場合、男性で18.5 g / dL、女性で16.5 g / dLのヘモグロビン制限を課しています。
ヘマトクリット値およびヘモグロビン値は、運動選手ごとに、そして同じ運動に応じて変化し得ることに留意すべきである。 理想は、各アスリートの経時的な血液学的プロファイルを把握することです。
EPOの使用を特定するための調査は、さまざまなスポーツ、そして明らかにオリンピックにまで及んでいます。
Marco Pantaniは52％のヘマトクリット値でGiro d'Italiaから失格とされました
2003年には、ケニアの中距離ランナーBernard Lagat（1500mで史上2番目に良いタイム）がパリで行われたワールドアスレチックスチャンピオンシップ（彼は参加できなかった）の前にEPOを受けたことに対して前向きだったしかし、その後の反論で彼は一掃された。 このケースでは、より信頼性の高いテストを探す必要性が示されました。
最近、Chatenay-Malabryのフランスの実験室で開発された尿試料中の外因性EPOと内因性物質とを区別するための新しい直接等電法が（良好な結果で）開発された（Nature 2000; 405：635; Anal Biochem）。 ２００２； ３１１：１１９； Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ２００３； ４９：９０１）。 3日間摂取しても外因性EPOを検出することは可能でした
外因性エリスロポエチンによる有害反応
動脈性高血圧症（発生率1〜30％）。 そのメカニズムは完全には解明されていない、EPOは血管収縮作用を持ち、そして慢性的な曝露も一酸化窒素の血管拡張作用に対する抵抗性を引き起こす。 最後に、ＥＰＯは高血圧の維持に寄与することができる血管リモデリングおよび肥大を伴う血管内の平滑筋細胞の増殖を促進する［Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ １９９９年； Ａ。 33：821から8]）
骨痛（重度ではない、一過性、高発生率＝ 40％）
けいれん（血液粘度の急激な増加と低酸素血管拡張の喪失、その結果として血管抵抗が増加するため）
頭痛
血栓塞栓症現象（EP、IMA、脳卒中）、すべて血液の過粘稠度に関連する
内因性EPO産生の減少に対する治療後貧血
赤シリーズの純粋な無形成（抗EPO抗体形成？）
骨髄増殖性疾患（動物実験、長期治療）
ドーピングとしてのエリスロポエチン損傷
上記のエリスロポエチンの副作用に関するデータは、根本的な疾患を有する患者に対する治療的処置からほぼ独占的に得られる
健康な運動選手のドーピングとして使用されるエリスロポエチンの損傷に関する研究はありません
6週間のEPOを与えられた運動選手の研究は準最大運動に反応して収縮期血圧の有意な増加を示した
1987年から1990年の間のベルギーとオランダのサイクリストの間の死亡数は、EPOの使用に関連していた（ Gambrell andLombardo。薬物およびドーピング：血液ドーピングおよび組換えヒトエリスロポエチン。Mellion、MB（編））。 ：スポーツ医学の秘密。フィラデルフィア：Hanley＆Belfus、1994、pp。130-3）
たとえ発生率が低くても、患者で強調された有害反応が健康な運動選手でも起こるかもしれないと考えることは間違っていません。
