アルツハイマー病の研究戦略 - 第2部

βセクレターゼ阻害剤

上記のように（前の記事を参照）、Ａβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解は、アミロイド形成経路の最初の通過に関与するβ－セクレターゼによって媒介される（後で我々はγ－セクレタが介在するのを見た）。それ故、β－セクレターゼもまた潜在的な治療標的を表す。現在、２型糖尿病、ログリタゾンおよびピオグリタゾンを治療するために使用される２つの薬物が、軽度から中等度のアルツハイマー病について研究されているが、臨床研究はまだ有益な効果を示していない。具体的には、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）としてよりよく知られているロシグリタゾンは 、ＰＰＡＲ－γ受容体（ペルオキシソーム増殖活性化受容体－γ）を刺激する経口血糖降下薬である。アルツハイマー病では、アバンディアはAβ42（アルツハイマー病の病因に関する章で言及されているAPPのタンパク質分解切断によって形成される断片の1つ）のレベルの低下を促進することができます。軽度のアルツハイマー病患者を対象とした小規模な研究では、4〜6ヵ月の治療後にAvandiaを投与された患者はプラセボ群よりも高いレベルの認知能力を示しました。２型糖尿病、インスリン代謝およびアルツハイマー病はいくつかの点で関連していることに留意すべきである。事実、疫学的研究は、2型真性糖尿病患者でアルツハイマー病を発症する危険性が増加していることを示しています。ロシグリタゾンは忍容性が高く、実際に治療群における有害作用の頻度はプラセボ群で観察されたものと異ならなかった。ロシグリタゾンの使用に関連した最も重大な副作用の中で、浮腫が報告されています。ロシグリタゾンは、しかし、心血管系への副作用のために調査中の薬です。このため、EMA（European Medicines Agency）による審査の結果、AIFA（Italian Medicines Agency）はイタリアにおけるロシグリタゾンを含むすべての特産品の販売を禁じました。しかし、米国では市場に出回っていますが、かなりの制限があります。その商品名Actos（登録商標）でよりよく知られている、PPAR-γの別のアゴニスト、 ピオグリタゾンが 、アルツハイマー病における潜在的な薬物として試験されている。ロシグリタゾンと比較して、ピオグリタゾンは心血管系への悪影響が少ないです。しかし、この薬は膀胱癌に関連しているように思われるため、フランスを含むいくつかの国では使用が中止されていますが、他の国ではその使用は処方および使用の制限を受けます。

アルファ - セクレターゼ刺激剤

α-セクレターゼの刺激剤として作用するいくつかの薬物について説明する前に、α-セクレターゼはAPPの代替代謝経路（アミロイド前駆体タンパク質）の一部であり、非アミロイド形成経路と呼ばれることを言及する価値があります。このようにして、ＡＰＰはアルファ - セクレターゼによって分解され、それは続いて可溶性Ｎ末端フラグメントおよび膜貫通Ｃ末端フラグメントの形成をもたらす。続いて、後者はさらに２つの非毒性フラグメントにおいてγ－セクレターゼによって分解される。

メタロプロテイナーゼおよびディスインテグリンファミリーに属する2つのタンパク質、ADAM 10およびADAM 17が、α-セクレターゼ活性に関与していることが示されている。したがって、α－セクレターゼの刺激およびその結果としてのＡＰＰの非アミロイド形成経路の促進は、現在、以前に記載されたＭ１型のムスカリン受容体アゴニストの使用に基づくさらなる潜在的な治療戦略を表す。 エタゾレートは、α－セクレターゼを刺激することができる薬物であることが示されている。それはγ－アミノ酪酸受容体（ＧＡＢＡ）のモジュレーターとして作用する。

アルツハイマー病の進行に伴い、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のレベルでアルファセクレターゼによって起こるタンパク質分解切断がかなり減少し、その結果として認知障害が増加することが知られている。このＡＰＰの開裂はＡβセグメント内で起こり、したがってアミロイド形成性フラグメントの形成を妨げ、そして代わりに、神経栄養性でありそして認識促進性である可溶性フラグメントであるｓＡＰＰαの形成をもたらす。いくつかの研究では、低濃度のエタゾラートが動物モデルのニューロンにおけるsAPPαの形成を刺激することが観察されており、これはエタゾラートも神経保護薬であることを示している。

抗炎症剤

NSAID（非ステロイド系抗炎症薬）ＮＳＡＩＤは有毒なＡβフラグメントの産生に対して潜在的な阻害活性を有することが観察されているが、それらはアルツハイマー病に固有の炎症過程、例えば補体活性化、ケモカイン発現、サイトカイン産生およびその産生を妨げることもできる。一酸化窒素それ故、ＮＳＡＩＤはまた、Ａβ４２（毒性）フラグメントの産生を減少させることにより、そしてまたアストロサイトおよびミクログリアの活性化を含む炎症誘発性メカニズムを阻害することにより、アルツハイマー病に対して保護作用を発揮し得る。いくつかの観察研究では、NSAIDを服用している人はアルツハイマー病のリスクが低いことが示されていますが、これは治療期間や、どの段階で服用したかを考慮しています。アルツハイマー病の一次予防において分析されているＮＳＡＩＤの中には、 ナプロキセンおよびセレコキシブがある 。しかし、これら2つの薬は高齢の患者の認知の改善にはつながりませんでした。さらに、セレコキシブの使用は心血管リスクを増大させたため、その使用は初期段階で中断されたことも示されました。 イブプロフェンはアルツハイマー病の予防についても試験されていますが、その使用は認知能力の有意な改善を示していません。

タウタンパク質に作用する化合物

タウタンパク質は、アルツハイマー病のβアミロイド斑の蓄積と共に、病理学的特徴である神経原線維変化の形成に関与している。通常の条件下では、タウは神経細胞骨格の一部です。このタンパク質の異常で過剰なリン酸化は、ペアの二重らせん鎖におけるその凝集を促進し、これは細胞内レベルで蓄積して神経原線維変化を形成する。後者は細胞骨格変性および神経細胞死を促進する。現在、過リン酸化タウタンパク質の蓄積に対して作用する潜在的化合物には、リン酸化を促進するキナーゼ阻害剤が含まれる。これらのキナーゼには、ＧＳＫ－３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ－３）およびＣＤＫ－５（サイクリン依存性キナーゼ－５）が含まれる。しかしながら、今日まで、このクラスの化合物に属する物質は、ヒトに対して試験されたことはほとんどない。ＧＳＫ－３を阻害することができる分子の中には、例えば、いくつかの精神障害に使用される塩酸リチウムがある。アルツハイマー病に関して、リチウムの長期投与はタウタンパク質の過剰リン酸化の減少を誘導し、そしてまた認知能力の改善をもたらすことが観察されている。

他の薬であるバルプロ酸もGSK-3を阻害することができました。一般的にバルプロ酸はてんかんの治療に使用されますが、最近イギリスの科学者のグループはこの化合物がアルツハイマー病の初期段階を逆転させることができると仮定しました。バルプロ酸の投与がどのように記憶を改善し、プラーク形成の減少をもたらしたかを示した動物モデルで行われた一連の実験の後、科学界もアルツハイマー病を患っている個体について実験を始めた。

別の興味深い化合物は、それが一般的に細胞および組織の染料として使用されるので、実験室でよく知られている化合物であるメチレンブルーであるように思われる。一方、医療現場では、その使用は口内炎や膀胱炎に関連していますが、台所では染料として使用されています。 Rember（登録商標 ）の商品名で知られているメチレンブルーの経口投与は、アルツハイマー病患者の記憶の悪化を遅らせることが観察された。

したがってメチレンブルーは抗タウ特性を有し、タウタンパク質の異常なリン酸化によって与えられる神経原線維変化の形成を防止し、そしてアルツハイマー病を患っている個体に投与されるとニューロン変性の安定化を誘導する。