一般性
アルキル化剤は癌の治療に使用される薬物の一種です。 これらの分子は、DNAの二重らせんを構成する2本の鎖の間にアルキル基を挿入(すなわち挿入)することによって作用する。
健康な細胞では、DNAに起こりうる損傷を修復するための防御メカニズムがあります。 一方、腫瘍細胞では、これらのメカニズムはそれほど効率的ではないため、罹患細胞はアルキル化剤によって引き起こされる損傷に対して特に敏感です。 しかしながら、これらの化合物は、健康な細胞に対しても、特に胃腸管の粘膜、骨髄または皮革において起こるような急速な細胞の代謝回転を特徴とする組織のレベルにおいても一定の毒性を示す。髪。
DNAは、二本鎖を形成するように互いに結合した2本の鎖からなる。
DNAは、ヌクレオチドと呼ばれる多くのモノマーで構成されています。 ヌクレオチドには、アデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)、チミン(T)の4種類があります。これらは、水素結合で結合した排他的なAT(アデニン - チミン)とCG(シトシン - グアニン)のペアと結合します。 。
DNA分子に沿って存在する塩基の配列は遺伝情報を運ぶ。
アルキル化剤は用量依存的であり、すなわち死ぬ癌細胞の量は使用される薬物の量に正比例する。
それらは単独でまたは他の薬物および/または他の治療戦略と組み合わせて投与することができる。
最近、 温熱療法は、アルキル化剤による治療と組み合わせて、その効果を高めることができることが発見された。
歴史
抗新生物化学療法剤としてのそれらの使用の前に、アルキル化剤は「 硫黄マスタード 」としてよりよく知られていた。 硫黄マスタードは、第一次世界大戦中に化学兵器として使用されていたガスを発生させるガスです。
2人の薬理学者 - ルイス・グッドマンとアルフレッド・ギルマン - は1942年にアメリカ合衆国国防総省の要請によりこれらの化合物の研究を始めました。 2人の薬理学者は、硫黄マスタードは実験室での研究に使用するにはあまりにも揮発性である物質であると観察したので、彼らは硫黄マスタードの硫黄原子(S)を窒素原子(N)で置き換えた。 このようにして彼らはより低い揮発性とより高い安定性を特徴とする窒素含有マスタードを得た。
窒素マスタードは、腫瘍の治療における可能な用途について研究された最初のアルキル化剤であった。
アルキル化剤の種類
癌の治療に使用されるアルキル化剤は、それらがそれらの作用をどのように実行するかに応じて、3つのカテゴリーに分類することができる。
古典的なアルキル化剤
古典的なアルキル化剤は、その構造において、それらが二本鎖DNA鎖に挿入されている実際のアルキル化基を有するので、そのように定義される。 アルキル化基は、グアニン構造(DNAを構成する4つのヌクレオチドのうちの1つ)に存在する窒素原子に結合している。
このカテゴリに含まれるもの:
- ナイトロジェンマスタード 、中でもメクロレタミン 、 メルファラン 、 クロラムブシル 、 エストラムスチン 、 シクロホスファミド 、 イホスファミドおよびウラムスチン 。
- カルムスチン 、 ロムスチンおよびストレプトゾシンを含むニトロソ 尿素 。
- アルキルスルホネート 、その中にブスルファンがある 。
- アジリジン 、その中に我々はチオテパ ( または チオ -TEPA )とその誘導体を見つける。 これらの薬物は通常古典的なアルキル化剤と考えられていますが、時には異例のアルキル化剤と考えることができます。
アルキル化剤として作用する化合物
これらの化合物は、DNAの二本鎖中の真のアルキル基をインターカレートしないが、それらは古典的なアルキル化剤が結合するのと同じ方法でそれに結合する。
白金オルガン錯体はこの範疇に属する。 これらの中にシスプラチン 、 カルボプラチン 、 オキサリルプラチンおよびサトラプラチンがあります。
珍しいアルキル化剤
これらの剤はDNAの二重らせん内にアルキル基を挿入するが、 - 古典的なアルキル化剤とは異なり - この基はグアニン構造中に存在する酸素原子に結合している。 このカテゴリーには、 プロカルバジンおよびトリアジン ( デカルバジン 、 ミトゾロミドおよびテモゾロミドを含む)が含まれる。
アプリケーション
アルキル化剤は、白血病、リンパ腫、癌腫および肉腫を含む多数の腫瘍の治療に広く使用されています。 ある種のアルキル化剤は特定の腫瘍に対して選択的であるように思われる。 いくつか例を挙げます。
- ニトロソ尿素は主に脳腫瘍の治療に使用されます。
- メルファランは多発性骨髄腫に使用されます。
- アルキルスルホネートは慢性骨髄性白血病の治療に使用されます。
- チオテパは、乳がんおよび卵巣がんの治療、ならびに膀胱の乳頭がんに使用されます。