鎮静催眠術：睡眠薬

睡眠薬

一般に「 睡眠薬 」と呼ばれる催眠鎮静薬は、不眠症の治療に使用されます。実際、これらの薬は睡眠の開始と維持を促進し促進することができます。

一般に、催眠鎮静薬の治療効果は用量依存的であり、すなわちそれらは投与される薬物の量に依存する。

低用量では催眠鎮静薬は鎮静作用を誘発し、高用量では催眠術（睡眠）を引き起こします - さらに用量を増やすと - 外科麻酔に使用できます。

多くの場合、催眠鎮静薬は抗不安薬と関連しています。ただし、そのような関連付けをすることは正しくありません。実際、多くの催眠鎮静薬にも抗不安作用がありますが、すべての抗不安薬に鎮静作用があるわけではありません。

催眠鎮静薬は、副作用が少なく、より安全で効果的な薬を常に探しているので、広く研究されています。

理想的な催眠薬には一定の特徴があります。これらの機能は以下のとおりです。

良い治療指数
吸収の速さ。
急速な睡眠の誘導
定性的および定量的に生理学的睡眠と同様に睡眠の誘発。
覚醒時に残留効果がない。
薬物の代謝に由来する活性代謝物が存在せず、残留作用を引き起こす可能性があります。
リバウンド不眠症またはリバウンド不眠症の不在、すなわち、薬物による治療が中断されたとき、不眠症（リバウンド不眠症またはリバウンド不眠症）は起こらないはずである。この効果は、特に治療が急に中止された場合に発生します。したがって、徐々に治療を中止することを常にお勧めします。
肉体的および精神的な依存がない。
中毒がない。
エタノールとの相互作用はありません。実際、多くの催眠薬の鎮静作用はアルコールの同時摂取によって大いに増加します。この関連は - 結果的に - 薬自体によって引き起こされる悪影響の悪化を引き起こす可能性があります。
呼吸抑制がない。
記憶効果がない。

実際には、理想的な催眠術はまだ存在しませんが、研究はこの分野で多くの進歩を遂げました。

いずれにせよ、理想的な催眠術の検索がどのように経時的に発展してきたかを理解するためには、睡眠とそれに影響を与える要因を知ることは有用です。

睡眠の段階

当初、睡眠は単なる受動的なプロセスであると考えられていました。

1920年代後半の脳波図（ECG）の発見により、睡眠中の脳の電気的活動を研究することが可能でした。このように、睡眠は決して受動的なプロセスではなく、受動的状態と弱い脳活動を特徴とする状態との交互作用によって構成されていることが発見された。

行われた数多くの研究の結果、我々は3つの明確に定義された州の定義にたどり着きました。

ウェイクアップ状態
徐波睡眠（ NREMまたはノンレム睡眠としても知られている、急激でない眼球運動を伴う睡眠）。
逆説的睡眠（目の動きが速い睡眠、 REM睡眠相としても知られる）。

NREM睡眠段階はさらに4つの段階に分けられます。

スタジアム1と2、軽い眠りが特徴。
より深い睡眠によって特徴付けられる段階3と4。

一方、レム睡眠は、私たちが暗記し、秩序を学び、学ぶ段階です。

通常の成人では、睡眠はNREM段階から始まります。この段階の平均期間は約70〜90分です。この時間の後、REMフェーズが始まります。これには約15〜20分の期間があります。レムフェーズの終わりに、最初の睡眠サイクルは終わります。そして、それは一般に90から120分続きます。その後、他のサイクルが互いに続き、REMフェーズがNREMを犠牲にして徐々に増加し、その後ウェイクアップします。

この通常の睡眠周期の変化をもたらすあらゆる状態または要因は、次の夜にレムまたはノンレム睡眠補償現象を引き起こす。

睡眠に影響を及ぼし得る多数の要因があり、それらは脳のさまざまな領域で作用しますが、 - 今日でも - 睡眠に関与する各脳領域の役割は完全には明らかではありません。

ある要因が睡眠にどのように影響するかを理解することは、催眠薬の作用機序を理解するのに役立つだけでなく、なぜ鎮静薬と関係のない薬があるのかを明らかにします。これらには、神経弛緩薬、抗うつ薬、抗精神病薬および抗ヒスタミン薬が含まれます。

不眠症の種類

不眠症は男性と女性の両方に影響を与える睡眠障害です。しかし、それは女性でより高い発生率を持っています。

不眠症は、 原発性不眠症 （原因が不明の場合）または続発性不眠症 （それがストレス、薬物の使用、精神障害または他の疾患を含む他の原因によるもの）として定義することができる。最も一般的なのは続発性不眠症です。

不眠症はその期間によってさらに分類することができます：

一過性不眠症 、それが3日未満続くとき。
短期間の不眠症 。その期間は3日から3週間です。
その期間が3週間を超える長期不眠症 。

したがって、不眠症の正しい診断を行うためには、「睡眠期間」および不眠症自体が現れる夜の数の評価が必要である。

睡眠に影響を与える要因

睡眠に影響を与えるさまざまな内因性因子の中に、 神経伝達物質と神経ホルモン調節 物質があります。

以下に、睡眠および覚醒状態を調節する内因性物質のこれら2つのカテゴリーの主な指数を簡単に説明します。

カテコールアミン

カテコールアミン - 特にノルアドレナリンとドーパミン - が覚醒とレム睡眠に関与しているという仮説が立てられています。

これに関して、カテコールアミンがどのように睡眠に影響を与えるかはまだ完全には明らかになっていないが、興味深いメカニズムを明らかにした多数の研究が行われてきた。いずれにせよ、これらの研究の結果は以下のことを証明しています。

いくつかのα1ノルエピネフリン受容体アゴニストはレム睡眠を減少させるが、この受容体のアンタゴニストはそれを増加させる。
ノルエピネフリンのα2受容体アゴニストであるクロニジン（高血圧症の治療に使用される薬）は、睡眠誘発に関与していますが、NREM睡眠のステージ3と4を阻害することができます。
覚醒状態はドーパミンに対するＤ２受容体の活性化を通して維持されるように思われるが、これらの受容体に対する活性の低下は睡眠の開始に有利に働く。
D1ドーパミン受容体はレム睡眠の調節に関与しているが、その発症と維持には影響しない。

セロトニン

当初、セロトニン（5-HT）は睡眠を促進し、目覚めを防ぐと考えられていました。実際、これは事実ではないことをいくつかの研究が示しています。実際、セロトニン5-HT 1、5-HT 2および5-HT 3受容体アゴニストは、覚醒状態を高め、睡眠を阻害する。対照的に、5-HT 2受容体アンタゴニストは、NREM睡眠の増加およびREM睡眠の減少を促進する。

さらに、５ − ＨＴ１Ａ受容体および５ − ＨＴ２受容体が視床下部による特定の調節因子の放出を促進するので睡眠に影響を与えるという理論が提案されている。

ヒスタミン

ヒスタミン（H）も覚醒とレム睡眠に関与しているようです。

特に、ヒスタミンＨ１受容体アゴニストおよびＨ３受容体アンタゴニストは覚醒状態を増加させる。逆に、H 1受容体アンタゴニストおよびH 3受容体アゴニストは覚醒を低下させる。

Ｈ２受容体もまた睡眠調節に関与しているように思われる。

アセチルコリン

コリン作動系は、覚醒状態およびレム睡眠の誘発に関係している。

動物に対して行われた研究は、コリン作動薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（アセチルコリンの代謝に関与する酵素）が、最初にＮＲＥＭ睡眠を通過して、ＲＥＭ睡眠を誘発することができることを示した。

他方、コリン作動性アンタゴニストの投与は、ＮＲＥＭ睡眠からＲＥＭ睡眠への移行を妨げる。

アデノシン

いくつかの研究は、アデノシンが哺乳動物の睡眠 - 覚醒サイクルにおいて神経伝達物質として作用することができることを示した。事実、アデノシンA1受容体を刺激することにより、NREMとREM睡眠の両方の増加と共に催眠効果が誘導される。

この理論を支持しているのは、メチルキサンチン（カフェインやテオフィリンなど）が中枢レベルでアデノシンの受容体を遮断することができ、それによって睡眠の開始を妨げ、覚醒状態を高めることができるという事実です。

γ-アミノ酪酸（GABA）

γ-アミノ酪酸は脳の主要な抑制性神経伝達物質です。 GABAは、その特定の受容体、GABA-A、GABA-BおよびGABA-Cに結合することによってその生物学的機能を発揮する。

現在使用されているほとんどすべての催眠鎮静薬はGABA-A受容体アゴニストであり、そしてそれ自体 - それらはGABA自体によって誘導される抑制性シグナルのカスケードを促進することによって受容体を活性化する。

成長ホルモンとプロラクチン

成長ホルモン（GH）とプロラクチン（PRL）は、睡眠調節に最も関与しているホルモンのようです。

通常の成人ではGHレベルは低く保たれています。しかし、NREM睡眠相では、このホルモンの分泌が増加しています。分泌されたＧＨの量とＮＲＥＭ睡眠の期間との間に相関関係があるように思われる。

この理論は、健康な状態にある高齢者を対象に行われたいくつかの研究で支持を得ています。事実、これらの個体において、NREM睡眠の減少と平行してGH分泌の減少が観察された。この事実はまた、高齢者によく見られる睡眠の減少を説明する可能性があります。

しかしながら、プロラクチンに関しては、睡眠の開始がその分泌を刺激するように見えます。確かに、PRLの分泌とレム睡眠の開始または夜間の覚醒の開始との間には相互関係があるように思われる。

メラトニン

メラトニンは概日リズムと睡眠サイクルに影響を与えます。それは松果体（または骨端）によって合成され、睡眠中に分泌されます。睡眠中のメラトニンの正常血漿濃度は100〜200 pg / mlです。

３種類のメラトニン受容体、ＭＴ１、ＭＴ２およびＭＴ３が知られている。

ＭＴ１受容体は睡眠誘発に関与しているが、ＭＴ２受容体は概日リズムの調節に関与しているようである。

催眠鎮静薬の分類

催眠作用を持つ薬にはさまざまな種類があります。不眠症の治療に使用される主な催眠鎮静薬クラスを以下に示します。

バルビツール酸

バルビツレートは、使用される最初の催眠鎮静薬です。

バルビツール酸塩は、脳脊髄レベルに抑圧作用を及ぼし、神経活動、平滑筋、骨格筋および心筋の活動を抑制します。

バルビツール酸塩によって誘発される効果は用量依存的です。事実、選択された投与の種類、量および経路に応じて、バルビツレートは催眠鎮静薬として、抗けいれん薬としてまたは麻酔薬として使用することができる。

バルビツレートは、GABAの伝播を増加させることによってそれらの作用を発揮します。特に、バルビツール酸塩は、GABA-A受容体に存在するピクロトシン部位に結合する。

ピクロトキシンは、登山植物Anamirta cocculusから抽出された植物毒素です。

この毒素は痙攣性を持ち、息の中心や脳の血管運動中枢に刺激的な作用を及ぼします。ピクロトキシンの治療的使用の一つは正確にはバルビツル酸ナトリウム中毒の治療です。

しかしながら、バルビツール酸塩は、それらの狭い治療指数のためにそしてそれらが中枢神経系に及ぼす過剰な抑制のために催眠鎮静薬としてめったに使用されない。さらに、これらの薬物は糖の輸送を変え、肝臓酵素の強力な誘導物質であり、これはそれらを他の薬物との可能な薬物相互作用の原因にします。結論として、バルビツレートは身体的および精神的な依存、そして寛容を誘発します。

上記の理由により、バルビツレートは麻酔薬および抗てんかん薬（例えば、抗痙攣薬として使用されるフェノバルビタールなど）としてより多く使用されている。

ベンゾジアゼピン

ベンゾジアゼピンは催眠、鎮静、抗不安薬、抗けいれん薬、筋弛緩薬および麻酔薬の特性を持つ薬です。

バルビツール酸塩などのベンゾジアゼピンも、GABA作動性伝達を増加させることによって作用します。それらが結合する特異的ベンゾジアゼピン結合部位（BZR）はGABA-A受容体上に存在する。一旦結合が確立されると、受容体は活性化され、そしてGABA誘導性阻害シグナルが増加する。

ベンゾジアゼピンは総睡眠を増やし、NREM睡眠のフェーズ3と4を増やします。しかしながら、それらはレム相をわずかに抑制する。

ベンゾジアゼピンは、それらの血漿中半減期に従って分類することができます。

短いまたは非常に短い半減期 （2〜6時間）、このカテゴリにはトリアゾラムとミダゾラムが含まれます。
中間の半減期 （6-24時間）、このカテゴリはオキサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、アルプラゾラムおよびテマゼパムを含みます。
半減期が長い （1〜4日）、このカテゴリには、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、ジアゼパム、フルラゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、クロナゼパム、プラゼパムおよびブロマゼパムが含まれます。

しかしながら、ベンゾジアゼピンでさえも身体的依存、精神的依存および寛容を誘発する可能性があることを忘れないでください。しかしながら - バルビツレートと比較して - それらはより制限された治療指数を持っています。

Z薬またはZ薬

これらの薬物はGABA-A受容体アゴニストであり、そして非ベンゾジアゼピン構造を有する。しかしながら、それらの作用機序はベンゾジアゼピンのそれと類似しているので、それらは時にベンゾジアゼピン様薬と呼ばれる。

このカテゴリに属する薬は互いに全く異なる化学構造を持っています。それらを結合するのは、それらの名前がすべて文字Zで始まるという事実です（したがって、名前Z薬）。これらの薬は：

ゾルピデム 、化学的見地から、この薬物はイミダゾピリジンです。
化学的観点から、 ザレプロンはピラゾロピリミジンである。
ゾピクロンは化学的観点からシクロピロロンである。当初ゾピクロンはラセミとして市販されていたが、鎮静作用はＳエナンチオマーによってのみ与えられるので、米国ではエスゾピクロンという名称の純粋なエナンチオマーのみが市販されている。

これらの薬物は - それらは同じ作用機序を有するが - 異なる薬物動態プロファイル、異なる生物学的利用能、異なる分布容量および異なる半減期を有する。

ベンゾジアゼピンと比較して、Z薬は依存を誘発する能力が低く、乱用の可能性が低いようです。

メラトニンMT 1受容体アゴニスト

上記のように、メラトニンＭＴ１受容体は睡眠誘発に関与している。

広範囲の研究の後、 ラメルテオンが得られるまでメラトニンの化学構造に修正が加えられた。この化合物はメラトニンＭＴ１受容体の強力で選択的なアゴニストであり、そして眠りに落ちるのに必要な時間を短縮することができる。しかしながら、ラメルテオンは短い血漿半減期を有するので、それは睡眠を維持するのにそれほど効果的ではない。

しかしながら、GABA-A受容体アゴニストと比較して、ラメルテオンは認知機能、記憶または通常使用される用量で集中する能力を低下させない。さらに、それは虐待を受けにくいようです。