慢性骨髄性白血病療法

一般性

慢性骨髄性白血病（CML）の治療には、病気を長期間にわたって制御下に置くことができるいくつかの治療選択肢があります。 血液および骨髄の日常的な分析、および血液専門医または腫瘍専門医の頻繁な評価を行うことで、新生物の進行をモニターすることができます。

医学的調査（血球計算、細胞遺伝学的検査、分子検査）の結果から、次のことが理解できます。

• 経時的な治療効果の程度と治療反応の進化。
• 病気がもはや薬に反応しなくなった場合（治療抵抗性）。

治療のモニタリングと反応

病理学の経過を正確に監視することは、治療の有効性を検証し、その結果として治癒が失敗した場合に迅速に介入することを可能にするために基本的なことである。

細胞遺伝学的分析および分子生物学的調査は、診断目的に加えて、治療プロトコルに対する反応の程度を評価し、そして治療後の疾患の可能性の持続を強調するためにも使用される（ 最小残存病変の研究 ）。

• 完全な血液学的反応 ：治療によって効果が現れ始めると、白血病細胞の数が減少します。 血液学的検査では異常なクローンを検出することはできませんが、これは細胞遺伝学的分析では可能です。
• 完全な細胞遺伝学的反応 ：フィラデルフィア染色体（Ph）の存在が従来の細胞遺伝学的分析（治療に対する反応をモニターするための標準的なアプローチ）またはin situ蛍光ハイブリダイゼーション（FISH）によってもはや検出されない場合に得られる。 Ph +骨髄細胞。 吸引された骨髄標本に対して行われた細胞遺伝学的分析はまた、予後的役割を有する、フィラデルフィア染色体に加えてあらゆる染色体変化の存在を決定するための唯一の方法でもある。
• 完全な分子応答 ：分子分析でBCR / ABLハイブリッド遺伝子の発現を検出できない場合に到達します。 治療は効果的であることが証明されており、bcr-ablタンパク質の産生を促進する分子シグナルは非常に低いので、それらは非常に高感度の分子試験でさえ検出することができない。 モニターされている転写レベルの上昇は、治療に対する反応の喪失を示している可能性があります。

これらの結果の達成は非常に重要な結果である：多くの研究は、完全な細胞遺伝学的および分子的応答を有する患者が、加速期および／または芽球期に進行せずに長期間生存する可能性が非常に高いことを示す。

多くの要因が治療の有効性に影響を与える可能性があるため、最初の段階では、3、6、12、18ヶ月後に検査を進めることをお勧めします。

治療の異なる時点での最適な反応と失敗を定義する臨床研究からこれまでに得られた情報は、患者の正しい管理のために従わなければならないモニタリング計画の策定につながりました（ European Leukemia-Netによって提案された適応症）。 ）：

患者が治療法とは異なる反応を示し、期待される期間内に全員が最適な治療目標を達成できるわけではないため、血液専門医（または腫瘍専門医）はいくつかの目標を設定し、特定の臨床例における治療の有効性を検証できます。 。

治療オプション

ＣＭＬの治療の主な目的は完全な分子寛解を達成することである：疾患は治療によって制御され（それが完全に消失しなくても）、そして生成される病理学的クローンの数は症状を引き起こさないほど十分に制限される。 ほとんどの人が白血病細胞を完全に排除することは不可能ですが、治療は病気の長期寛解を達成するのに役立ちます。

治療上の目標は次のとおりです。

• 慢性骨髄性白血病の症状の発現を制限する。
• 正常な血球数パラメータを回復します。
• フィラデルフィア染色体（Ph +）と分子シグナル（BCR / ABL転写産物）の陽性白血病細胞の数を減らす。
• フィラデルフィア+染色体の消失（完全な細胞遺伝学的反応）を目指す。

従来の抗芽球薬

ブスルファン （アルキル化剤）およびヒドロキシ尿素 （ＤＮＡ合成の特異的阻害剤）のようないくつかの抗芽球薬は、特に過去において、細胞減少および慢性期における疾患の制御を達成するために使用されてきた。 従来の治療法は生活の質の改善につながっていますが、病気の自然史を大きく変えることも、加速/爆発段階への進行を防ぐこともできませんでした。

組換えインターフェロンアルファ

１９８０年代初頭以来、 インターフェロンの臨床診療への導入は、顆粒球割当量の減少および正常化に加えて、細胞遺伝学的検査および分子的検査の否定化の達成を観察することを可能にした。加速期および/または爆風期の進化 インターフェロン - アルファは、従来のＣＭＬ療法の役割を減少させた：この薬物は、患者の２０〜３０％において完全な細胞遺伝学的応答を誘発することができ、特にＰｈ ＋細胞における増殖シグナルの翻訳を妨害し、そして阻害する。腫瘍前駆細胞の増殖 インターフェロン - アルファはまた、白血病細胞の生存に間接的なメカニズムで作用し、それらの細胞接着を減少させ、そして免疫系の細胞の活性を増幅させる。

この薬の使用に対する制限は、その無視できない毒性によって与えられます。 インターフェロンの副作用には、疲労、発熱、体重減少が含まれます。 達成された結果を改善するために、インターフェロンは他の細胞傷害剤と関連している。 シトシンアラビノシドとのインターフェロンの関連（ ＡＲＡ − Ｃ ）のみが、インターフェロン単独よりも良好な結果を提供することが示されているが、明らかな生存上の利点はない。

同種骨髄移植

レシピエントと適合性のある健康なドナーからの幹細胞の移植（同種異系移植）は、何年もの間最も頻繁な治療適応症を表しており、そしてなお今日でも新生物を根本的に根絶することができる唯一の治療法である。

この手順を慢性期に行うと、約50％の症例で5年間無病生存が可能です。

同種骨髄移植は、コンディショニング療法（全身照射と組み合わせた化学療法）による全（またはほぼ全）Ph +細胞の破壊の第一段階、その後の注入ドナー幹細胞による造血骨髄の再構成を伴う。 さらに、ドナー骨髄のリンパ球は、「 移植片対白血病 反応 」（ 移植片対白血病 ）と呼ばれる免疫媒介効果を有するあらゆるＰｈ ＋細胞の制御および／または排除に寄与する。 治療に対する反応は、慢性骨髄性白血病に典型的な分子変化の消失の有無を評価することによってモニターすることができる。 同種骨髄移植はＣＭＬを「治癒する」ことができる治療的処置を表すが、残念ながらそれは致命的および／または再発性の毒性による失敗の一部を含む。 実際、この処置は非常に過酷であり、患者の年齢および移植の早さ（慢性期の診断後の数ヶ月または数年）によって影響を受ける可能性がある：その潜在的な危険性のため、55歳未満の患者にしか実施できない。さらに付随する病状なしで数年間。 したがって、同種異系移植は少数のＣＭＬ患者にとってのみ本当の治療機会である（適合性幹細胞ドナーを見つけることの困難性も考慮して）。

最近になって、同種移植に適格ではない慢性骨髄性白血病の患者（年齢、ドナーの不足、老廃物など）に自己移植が提案されている。 Ph +細胞に対する適切な意図的な殺細胞療法（抗芽球薬+インターフェロン併用）の後に再注入された患者の骨髄は、一般的なPh - 細胞の再増殖によって再構成されるだろう。

イマチニブメシレート（グリベック）

慢性骨髄性白血病の治療の歴史は最初のチロシンキナーゼ阻害剤（メシル酸イマチニブ）の導入によって革命を起こしました。そして、それは患者の生活の質の改善に大いに貢献しました。

イマチニブはBCR / ABLの特異的な阻害剤で、疾患の分子生物学を理解した後に設計されており、慢性Ph +白血病の治療に使用されています。

この薬は、患者の80〜90％で完全な分子細胞遺伝学的寛解を誘導することができ、好酸球増加症およびPDGRFの関与を伴う骨髄性新生物（血小板由来増殖因子、多くの疾患状態に関与する血清マイトジェン、走化性および増殖能を促進する。

イマチニブは、ATP阻害メカニズムによってBCR / ABLチロシンキナーゼ活性を選択的にブロックします。この薬剤は、BCR / ABLキナーゼの特定のドメインで利用可能な高エネルギー分子（ATP）に結合し、他の基質のリン酸化を防ぎ、ブロックします。 Ph +白血病クローンの生成過程に関与すると考えられる一連の反応。 この分子（イマチニブメチレート）の使用量は、疾患の相と反応に関連して400 mg /日から800 mg /日まで変化します。 現在、それはその顕著な有効性のためにＣＭＬの治療のための第一選択薬である。 一時停止および／または投与量の減少によって可逆的になる副作用は異なることがある（トランスアミナーゼの増加、悪心、皮膚の発疹、体液貯留など）。

薬物耐性の症例が経時的に観察されており（例えば進行疾患の患者）、生物学的臨床的基準が治療反応の種類を定義するために特定されている。 この耐性の原因となるメカニズムは複数あるように思われる（キナーゼドメインの突然変異、BCR / ABLの増幅/過剰発現、クローン進化など）。 これらの場合、イマチニブによる継続的治療はもはや適切ではありません。

これらの条件の患者のために可能な選択肢は以下の通りです：

• 同種移植。
• 従来の治療法（ヒドロキシ尿素、ブスルファンなど）。

• インターフェロン;
• 実験的治療法（第二世代チロシンキナーゼ阻害剤を使用）。

第二世代チロシンキナーゼ阻害剤

イマチニブ療法の失敗は、加速期および／または芽球期における慢性骨髄性白血病の進行と関連し、そして特に負の予後をもたらす。 近年、薬理学的研究により、臨床では、イマチニブ耐性を発現している患者に有効な第2世代チロシンキナーゼ阻害剤の使用が可能になっています。 ダサチニブ（Sprycel®）およびニロチニブ（Tasigna®）が患者に使用されています慢性期および/またはグリベック®に抵抗性のある進行中のCMLで、完全かつ持続的な血液学的、細胞遺伝学的および分子的応答を再誘導することができる。 しかしながら、その遺伝的不安定性のために、Ph +クローンはBCR / ABLキナーゼドメインに突然変異を生じさせ、そして異なる抑制剤に対して耐性を示すことができることを多数の研究が示している。 実験段階にある他の分子（ 第三世代阻害剤 ）は、慢性骨髄性白血病の特定の標的を標的としています。 特に、それらは特定の変異を有するPh +白血病細胞を感作することができる（例：耐性CMLの場合およびT315I変異を有するMk-0457 、これはイマチニブとの結合部位に直接影響を及ぼす）。