パーキンソン病の薬理学的治療

パーキンソン病薬物療法の目的は、生理学的刺激を模倣することによって線条体レベルでのドーパミン欠乏症を補うことである。主な治療法は、 レボドパの投与であることが知られています。 レボドパ は、脳内のドーパミン濃度を高める働きがあります。

後者は、実際には、血液脳関門を越えることができず、その代わりにレボドパによって克服されています。

レボドパの積極的な効果は、病気の運動症状に向けられていますが、多くの場合、この薬は上記のジスキネジアの発症の原因となっています。これが、レボドパ治療を可能な限り延期する傾向がある理由です。

残念なことに、今日でも、パーキンソン病の治療薬は対症療法であり、病気の寛解につながることはできません。

麻薬

もっと知るために：パーキンソン病の治療薬

最もよく使われる薬は以下に説明されます：

レボドパ ：（Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンまたはＬ－ドーパ）はドーパミンの生理学的前駆体であり、そしてこの理由のためにそれはパーキンソン病の症状を改善することができる。残念なことに、運動および非運動副作用はその治療上の可能性を厳しく制限する。すべてにもかかわらず、40年の臨床使用の後、それはまだパーキンソン病のための最適な治療法です。それは一般に経口投与され、その吸収の一部は十二指腸の近位レベルで起こり、そこから能動輸送システムのおかげでそれは血流に達する。中枢神経系に拡散するために、レボドパは血液脳関門を通過しなければなりません。これは他の芳香族アミノ酸に共通のナトリウム依存の可飽和輸送システムによって可能にされる。
腸管吸収の程度は、使用される製剤の種類（錠剤または液体の形）によって異なりますが、胃の充満度および排出の程度によっても異なります。タンパク質が豊富な食事など、中枢神経系での薬物の通過に悪影響を及ぼす可能性がある制限要因があります（腸内に存在する他のアミノ酸とレボドパとの間で確立される競合のため）。他の制限要因は、例えば、腸間膜血流、個体の年齢（例えば、高齢者では、レボドパがより吸収される）および腸レベルでの錠剤の通過速度を低下させるので、身体活動であり得る。最後に、胃内容排出速度の低下および抗コリン薬の使用は、レボドパの血漿レベルに達するのを遅らせる。
吸収後、レボドパは血流から急速に消失し、肝臓、腸および毛細血管に見られるドーパ - デカルボキシラーゼによって大部分が末梢レベルで代謝される。現在、L-ドーパとは異なり、ドーパミンはその化学構造のために血液脳関門を通過できないことが知られています。したがって、末梢レベルのままで、それは悪心、嘔吐および起立性低血圧などの悪影響を引き起こします。これは治療上の利益を得るためにレボドパの用量の増加をもたらす。
この問題を克服するために、吸収および中枢神経系への通過を改善するためにレボドパと組み合わせて投与しなければならない、 ベセラジドおよびカルビドパなどの末梢ドーパ - デカルボキシラーゼ阻害剤が処方されてきた。したがって、これらの阻害剤は、使用される薬物の一日量を減らすことを可能にする。 投与されたレボドパのわずか1〜3％が中枢神経系 （ドーパミンに変換される） に到達することができるので 、線条体レベルでその作用を実行するために利用可能な量は非常に少ない。したがって、徐放性製剤は医薬品の薬理学的性質を改善するために処方されてきた。これらの製剤は、線条体ドーパミンレベルを可能な限り安定に維持し、パーキンソン病を患っている患者の運動変動を減少させることを可能にする。これらの徐放性製剤の主な利点は、それらが薬の効果を高め、夜と朝の運動性を改善することです。２つの主な徐放性製剤は、４：１の比のレボドパとベセラジドからなるＭａｄｏｐａｒ（登録商標）と、４：１と関連してレボドパとカルビドパとの会合を含むＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）である。
水に溶ける、分散性マドパーのような急速吸収性を有する製剤もある。それは急速に吸収部位に到達し、いわゆる「食事停止」期間を解消することを可能にする。このタイプの製剤が提供する利点の1つは、それが嚥下障害のある患者に使用でき、そして迅速な効果反応を提供できるという事実である。
それを介してレボドパを投与することができる他の種類の製剤は、個体が示す有害作用に応じて患者ごとに異なり得る。 レボドパの経皮投与を可能にする医薬製剤が最近特許取得されたことを思い出されたい。この製剤は皮膚を通して薬物の連続的な浸透を提供し、その濃度を血液循環のレベルで安定にし、そしてそれ故レボドパの非連続的投与による限界を克服することができるであろう。
パーキンソン病に罹患している個人は、レボドパによる治療の後、「 治療新婚旅行 」と呼ばれる初期期間を過ごします。この期間は2年から5年で、治療によって症状がほぼ完全に制御されます。ほぼ普通の生活。実際には、薬は、病気の期間、重症度と発症の年齢に関係なく、パーキンソン病患者に有効です。しかしながら、その後、レボドパの効力が低下する相が生じ、その結果、疾患の症状が悪化する。しかしながら、今日でも、他の利用可能なドーパミン作動性療法と比較して、レボドパを用いたドーパミン補充療法は、運動機能のより大きな改善および障害の進行におけるより大きな減速と関連している。さらに、レボドパは、特に高齢者において最も忍容性の高い薬の1つです。

パーキンソン病の治療に使用される他のクラスの薬物はドーパミン作動薬であり、これは事前にドーパミンに変換される必要なしに、シナプス後のレベルに位置するドーパミン受容体を直接刺激する。これらの薬物は、それらの化学構造に従って２つのサブグループ、 エルゴリン薬および非エルゴリン薬に分けられる、不均一な分子群によって表される。詳しく見てみましょう。

ブロモクリプチンは、商品名ＰＡＲＬＯＤＥＬ（登録商標）で知られている：脳幹のＤ２受容体、セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性を主に刺激するエルゴタミンのアルカロイドである。この薬の使用は急速に吸収されることを特徴とする経口で行われます。排泄は胆汁に発生します。ブロモクリプチンの単回投与は、投与後３０〜６０分で患者に臨床的改善を達成するのに十分である。それゆえ、それは低用量および高用量の両方で有効な薬物であるが、副作用の発現は用量依存的である。ブロモクリプチンの最も頻繁な副作用の中には、吐き気、嘔吐、起立性低血圧、幻覚、精神的混乱、四肢の血管攣縮があります。単剤療法と比較して、レボドパと組み合わせての使用が好ましい。
Lisuride （DOPERGIN®、CUVALIT®）は、線条体のシナプス後受容体を刺激する水溶性のエルゴリンアルカロイドアルカロイドです。それはまたD1の部分的拮抗薬としてそして弱い作動薬からシナプス後5HTまで作用する。またこの場合、経口投与が提供され、そして薬物は良好な吸収を特徴とする。効果は2〜4時間持続します。リスリドは、単剤療法としても他の薬との併用でも経口で使用され、振戦を含むパーキンソン病の症状を軽減するのに非常に効果的です。リスリドはまた、皮下または静脈内に使用され得、運動の変動および副作用の減少を達成する。
シナプス前ドーパミンの存在はブロモクリプチンの作用に必要であるが、リズリドの作用は独立している。
ペルゴリド （ＮＯＰＡＲ（登録商標））：ブロモクリプチンと構造的に類似しているが、長期間作用する（１６時間を超える）半合成エルゴリン誘導体。ペルゴリドはD2を刺激し、D1も弱く刺激します。運動の変動に良い影響を与えるため、これによってその効果が向上します。しかしながら、時間が経つにつれて、おそらくはドーパミン作動性受容体の下方制御のメカニズムにより、ペルゴリドは効力を失うように思われる。
カベルゴリン （ＣＡＢＡＳＥＲ（登録商標）、ＤＯＳＴＩＮＥＸ（登録商標））：Ｄ２およびＤ１受容体のエルゴリン作動薬、および弱い５ＨＴ受容体作動薬。それは２４から６５時間の範囲の半減期を有するので、利点は一定かつ長期の薬物レベルを維持することであろう。その使用は経口投与のためであり、そこでは胃腸レベルで良好な吸収がある。レボドパと組み合わせて投与した場合に特に有用であることが判明した。なぜなら、2つの薬物が一緒になって「オフ」期間の短縮を引き起こし、パーキンソン病の進行段階において特に有用であるからである。５年後には、約６４％の患者がカベルゴリンとレボドパの併用を必要とするが、単独療法ではそれが疾患の初期段階で有効であることも観察されている。
アポモルヒネ D1およびD2受容体の選択的アゴニスト投与は皮下または静脈内であり、少量のレボドパがそれに関連している。それは40-50分の半減期を持ち、効果はすぐに起こり、45-90分続きます。アポモルヒネは、パーキンソン症候群を診断するための臨床試験にも使用されます。治療の開始時に、悪心、嘔吐、眠気および低血圧などの副作用が生じる可能性があるため、末梢D2受容体の選択的拮抗薬であるドンペリドンとの併用で一般的に使用されています。
ロピニロール （ ＲＥＱＵＩＰ （登録商標））：約６時間の半減期を有する、Ｄ２およびＤ３受容体の強力な選択的アゴニスト。 90分で血漿濃度に達します。経口吸収は急速であり、薬物は肝初回通過代謝を受けるため、55％の生物学的利用能を有する。それは非常に忍容性が高く、単独で使用される初期段階でもレボドパと組み合わせて使用されるパーキンソン病の進行段階でも有効です。
プラミペキソール （MIRAPEX（登録商標））：D 3受容体に対する選択的アゴニスト。それは経口的に使用され、そして良好な胃腸吸収性を有する。この薬は8-12時間の半減期と90％以上のバイオアベイラビリティーを持っています。疾患の進行段階におけるレボドパおよびプラミペキソールベースの治療は、パーキンソン病の２７〜３０％の減少を誘発する。薬物は良好な耐容性を有するが、眠気、悪心、低血圧および幻覚などの様々な副作用が起こり得る。

いくつかのドーパミン作動薬は神経保護特性を有するように見えることもまた示されているが、実際にはそれらは疾患の原因を取り除くことなく神経変性の進行を遅らせるように見える。

結論として、ドーパミン作動薬は中程度の有効性を示し、運動症状を遅らせる。問題は、それらが胃腸、心血管、線維症、眠気、そしてレボドパと比較して精神医学的問題のより高い頻度のような副作用を引き起こすという事実によって決定される。そのような薬物の使用は、病理学的ギャンブル、過敏症および過食症のような衝動制御障害に関連しているように思われることが観察されている。この療法を使用している患者。このため、治療は低用量から始め、その後徐々に高用量に移行します。

パーキンソン病を治療するための薬物の中には、 モノアミンオキシダーゼ阻害剤もまた見出される。ＭＡＯ（モノアミノオキシダーゼ）は、ミトコンドリアの外膜に位置する酵素であり、ドーパミン、セロトニンおよびノルアドレナリンを含む外因性および内因性アミンの酸化的脱アミノ化を触媒する機能を有する。ＭＡＯは、２つのアイソフォーム、すなわち中枢および末梢レベルの両方でアドレナリン作動性およびセロトニン作動性神経終末に位置するＭＡＯ − Ｂ、ならびに脳および大脳基底核においてより多く発現されるアイソザイムからなるＭＡＯ − Ｂで存在し得る。それらはドーパミンを不活性3, 4-ジヒドロキシフェニル酢酸に変換する機能を有する。したがって、MAOによるドーパミン異化作用の減少は、ドーパミン作動性の緊張の増加を誘発する可能性があります。特に、選択的ＭＡＯ − Ｂアイソフォーム阻害剤はパーキンソン病の治療にはより優れているように思われる。さらに、これらのイソ酵素を阻害すると、ドーパミンの代謝に由来する過酸化物の形成が減少し、それに伴って黒物質のレベルでのフリーラジカルの生成および酸化ストレスが減少することも示されている。

詳細に説明しない限り、MAO-B阻害剤として最も頻繁に使用される薬は以下のとおりです。

セレギリン 、ＤＥＰＲＥＮＹＬ（登録商標）、ＪＵＭＥＸ（登録商標）。セレギリンはパーキンソン病の進行を遅らせ、レボドパの必要量を減らすことを可能にすることが示されています。それは病気の初期段階で運動症状に対しても効果的です。しかし、改善は時間が経てば続きません。
ラサギリンは、MAO-Bの阻害によるものではなく、神経保護作用を持つことも示されている薬です。

パーキンソン病に使用される別のカテゴリーの薬物は、主に細胞質内およびシナプス後細胞の原形質膜内に存在する体内の遍在性酵素であるカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）の阻害剤によって与えられる。ＣＯＭＴは、ドーパミンの中枢代謝およびレボドパの末梢血中代謝に関与し、その結果、それらの阻害は、末梢および中枢レベルのＬ − ＤＯＰＡおよびドーパミンの中枢異化作用のブロックの顕著な増加を決定する。

ＣＯＭＴ阻害剤は、より安定した血漿ドーパミンレベルを維持するそれらの能力のために、レボドパに対して浮遊反応を示すパーキンソン病患者の治療に使用される。それらの中には、エンタカポンまたはコムタン（登録商標）およびトルカポンまたはタスマー（登録商標）がある。

パーキンソン病の典型的なドーパミン欠乏はコリン作動性活動亢進を誘発する。このため、 抗コリン薬は、この疾患に関連する運動障害の治療に使用される最初の薬でした。これらの薬の作用は、線条体のアセチルコリンとドーパミンの間に生じる不均衡と相関しているようです。しかしながら、これらの薬物は、大部分が筋肉のこわさおよび振戦に向けられている中程度の臨床的有効性を有しているが、それらは無動症に対しておよび構造的障害のレベルではかなり劣った効果を示している。最も使用されている抗コリン作用薬の中で、我々はARTANE®、AKINOETON®、DISIPAL®およびKEMADRIN®に言及しています。

グルタミン酸拮抗薬もパーキンソン病の治療のための潜在的な薬として研究されています。実際、この疾患で起こるドーパミンの喪失は、大脳基底核に位置するNMDAおよび非NMDA受容体におけるグルタミン酸作動性活動亢進も引き起こす可能性があります。この活動亢進はパーキンソン病の運動障害に影響を与えます。これらの薬物の中には、グルタミン酸NMDA受容体を遮断し、ドーパミンの放出を刺激することによって作用するアマンタジンまたはMANTADAN®があります。

最後に、大脳基底核において、アデノシン受容体とドーパミンの受容体は反対の方法で相互作用するので、アデノシン受容体、Ａ２Ａ型を遮断することによってドーパミン媒介応答が増幅されることが示された。Ａ２Ａ受容体は、横紋色ニューロンにおいてＤ２型ドーパミン作動性受容体と共局在化していることも観察されている。従って、パーキンソン病の治療のためにＡ２Ａ 受容体拮抗薬 （ヒストラデフィリン）が提案されている。