エンドセリン

生物学的役割

その用語が示唆するように、エンドセリンは内皮細胞によって分泌されるペプチドのファミリーである。それらの作用は血管収縮薬でありそして著しく高血圧である。

内皮の生理機能

全体的に見て、内皮細胞は血管の最内層を形成し、したがって血液と動脈壁との間の接触要素を表す。このインターフェースは、かつては単なるカバーリングと考えられていましたが、現在は実際のダイナミックで複雑なオルガンとして説明されています。中程度の有機体に存在する約3kgの内皮によって分泌される最も有名な物質の中で、我々は思い出す：

一酸化窒素：様々な血管拡張刺激に反応して急速に放出され、その後数秒以内に不活性化され、血管拡張作用を発揮し、したがって低血圧になり、ET-1の産生を阻害するガス
エンドセリン（ＥＴ－１）：血管収縮作用を有するペプチド、したがって高血圧症。ゆっくりと発生し、数分から数時間持続する。その合成はまた一酸化窒素のそれを増加させるようであり、それは次にバランス効果でエンドセリン誘発性血管収縮を減少させる
プロスタサイクリン（PGI 2）：血小板凝集を阻害し血管拡張薬として作用する

通常、血管収縮因子と血管拡張因子の間にはバランスがありますが、エンドセリンが過剰に合成されると、高血圧と心疾患の発症に寄与します。

現在3つのエンドセリンアイソフォームが知られています。

Endothelin-1（ET-1）は、21アミノ酸のペプチドです。これは、1988年にYanagisawaによって初めて単離された、内皮によって合成される主要なアイソフォームです。それは、平滑筋、腸および副腎によっても、また腎臓および脳によっても大量に合成される。

ＥＴ − ２およびＥＴ − ３エンドセリンは、代わりに、他の身体部位で合成される、常に２１個のアミノ酸からなるペプチドである：ＥＴ − ２は、それほど広くは分布せず、とりわけ腎臓および腸に存在する。 ET-3は脳、肺、腸および副腎に集中しています

合成と生物学的機能

図に概略的に示されているET-1の合成は非常に複雑である：それは大きな前駆体分子であるプレプロエンドセリンから始まり、次にそれを最初にそれを「グランデエンドセリン」（ビッグET）に還元する一連の酵素的介入を受ける。エンドセリン変換酵素 （ＥＣＥ − １またはエンドセリン変換酵素 ）の作用により、エンドセリン１（ＥＴ − １）へ。

エンドセリン1の合成は外傷または炎症状態の間に放出される血管収縮作用を持つ多数の因子により刺激される

トロンビン、アンジオテンシンII、カテコールアミン、バソプレシン、ブラジキニン、低酸素、炎症性サイトカイン（インターロイキン-1、腫瘍壊死因子-α）

それが抑制されている間：

一酸化窒素、ナトリウム利尿ペプチド、ヘパリン、PGE 2、PGI 2、高流動ストレス

関数

主に冠状血管、腎臓血管、および脳血管に向けられた強力な血管収縮特性に加えて、アンジオテンシンの10倍の強度 - エンドセリン1も作用します。

心臓の陽性変力薬（収縮力を高める）
平滑筋細胞に対する細胞分裂促進効果を伴う細胞増殖に対する刺激の効果
交感神経系活性およびレニンアンジオテンシン系のモジュレーター

臨床的意義

生理学的条件下では、ET-1の血中濃度はかなり低く、そしていずれにせよ血管収縮作用を発揮することができる濃度よりも低い。それ故、エンドセリンは、他の因子と相乗的に作用して、基底血管緊張を維持することにおいて主導的役割を果たす。

血圧の上昇に加えて、アントセリン-1は炎症とアテローム発生において重要な役割を果たしています。実際、エンドセリン率の大幅な血漿増加は、心原性ショック、急性心筋梗塞、大手術、および肝臓移植などの深刻な心循環イベント中に発生します。

ETの血漿中濃度は急性心筋梗塞の初期段階で最も高く、その後数時間で徐々に減少する
複雑な急性心筋梗塞の場合、エンドセリン値は数日間でも高いままです。

実験室マーカーとして、エンドセリン-1レベルはそれ故に患者の生存期間に反比例するように見えます（より高くそしてより永続的な患者の状態は）：

以下のものがあってもエンドセリン-1レベルは高いです。

肺高血圧症
心不全
腎不全
腎虚血
肝硬変と腹水

動脈性高血圧症の存在下では、実験データは多少一致しないように見えるので、一般にエンドセリンレベルは正常血圧患者に見られるものに重ね合わせることができる。しかしながら、一般に、おそらく高血圧症に関連した血管合併症のために、ET-1レベルは進行疾患を有する高血圧患者においてより高い。

エンドセリン受容体

その作用を実行するために、エンドセリンは少なくとも2つの異なる受容体サブタイプと相互作用します。

ET-A：
- 高血圧の影響→血管収縮、心臓の収縮の強さの増加、アルドステロンの血中濃度、ナトリウム貯留
- ET-1に対する親和性が高く、ET-2に対する親和性は低い
- 主に血管平滑筋のレベルで発現
ET-B：
- 低血圧効果→一酸化窒素産生の増加に続発するこれらの受容体の刺激は、エンドセリンの血管収縮作用および分裂促進作用を調節（減衰）する目的で血管拡張を誘発する
- 3つのアイソフォームに対して同等の親和性
- 主に内皮細胞と平滑筋細胞に発現しています

第三のタイプの受容体の存在もまた提案されている。

ET-C：
- 低血圧の効果
- ET-3に対する高い親和性
- 主に神経系のレベルで表現される

エンドセリンと降圧薬

エンドセリンの生物学的役割、ET-A受容体への結合を阻害することができる薬物の合成、または酵素ECEの活性を阻害することによってそれらの合成を減少させることに焦点を当てた研究者の努力に焦点を当てた。１（ エンドセリン変換酵素 ）。両方の場合において、薬物の目的は血管収縮薬、したがって高血圧のエンドセリンの効果を無効にすることであり、したがって高血圧の治療およびその合併症の予防、特に腎臓レベルの予防に非常に有用な薬物を得ることであった。

最近治療に入っている1つの薬はボセンタン、経口摂取されて肺動脈高血圧症の治療に使用されるETaとETBの二重拮抗薬です。アンブリセンタンおよびシタキセンタンなどの他の薬物は、選択的ＥＴα受容体拮抗薬として作用する。