統合失調症に関与する遺伝子
現在、統合失調症に関与する遺伝子は、COMT（カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ; NRG1（ニューレグリン1）およびDISC 1（統合失調症1で破壊された）である。関与する遺伝子に関連する主な特徴のいくつかを簡単に説明する。
- COMTはカテコールアミンを分解する酵素をコードする遺伝子です。 それは前頭前野および海馬、より具体的にはシナプス外腔において高濃度で発現される。 前頭前野のレベルではドーパミン神経伝達物質のトランスポーターはほとんどないので、COMTは前頭前野のドーパミンを補償する機能を有すると仮定されてきた。 いくつかの研究はまた、ＣＯＭＴ遺伝子上の一塩基多型が脳およびリンパ球における酵素活性の低下を引き起こすことを示した。 酵素活性のこの減少は、前頭前皮質においてより高レベルのドーパミンをもたらす。
- ＮＲＧ１およびそのＥＲＢ４受容体は中枢神経系の発達中に非常に重要な役割を果たす。 特にそれらはパルブアルブミンを含むGABA作動性介在ニューロンの形態にとって重要であるように思われる。 それだけでなく、出生後の期間では、NRG1がグルタミン酸作動性シナプスの可塑性に重要な役割を果たしており、乏突起膠細胞の分化にも関与していることがわかっています。
- DISC1は複数の機能を持つアンカータンパク質です。 それは神経前駆細胞の増殖、分化および樹状分枝のような過程に関与している。 前頭前野のレベルでは、それは言葉の流動性に影響を与えます。
中枢神経系の異常
記載された遺伝的変化と共に、統合失調症に罹患した個体は脳レベルでそれらの構造および機能に変化を有することも観察されている。
- 錐体ニューロンは、皮質内のニューロンの約75％を占めます。 彼らは、認知機能を正しく実行するために重要な、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸塩を使用するニューロンです。 多数の研究がこれらのニューロンのレベルで解剖学的変化の存在を示しています。 例えば、統合失調症患者は、健常人と比較して樹状突起棘が減少し、樹状突起が短くなり、樹状化が不良であった。 これは、統合失調症に罹患している個体が興奮性入力の減少、したがってグルタメート系レベルの変化を有するという仮説を導いた。
- 抑制性神経伝達物質であるGABAを使用するGABA作動性介在ニューロンは、皮質ニューロンの約25％を占めています。 それらは錐体ニューロンの活動を調節します。 統合失調症では、皮質内にGABA作動性抑制性ニューロンの変化があることが現在知られている。 特に、GABAを合成する主な酵素であるGAD67のレベルの低下が記録されています。
- 視床のニューロンおよび中脳のドーパミン作動性ニューロンから生じる軸索は、錐体ニューロンおよびGABA作動性介在ニューロンの活性を調節する。 統合失調症の人は、軸索の数の減少またはドーパミンの合成の減少のいずれかに起因し得るドーパミン作動性シグナルの減少を示すことが示されている。 COMT遺伝子レベルでは、皮質のドーパミンレベルの原因となります。
ワーキングメモリに関連する欠陥は問題となっている病理学の特有の特徴であるように思われるので、皮質の神経回路に影響を与える変化の性質を理解しようと試みることは新しい分子標的の同定に有用かもしれません。
最近、上述の古典的な神経伝達物質系に加えて、他のシグナル伝達系も統合失調症において変化し得ることが示された。 これらの中で、キヌレン酸の合成に関与するキヌレニン経路が重要な役割を果たすように思われる。 実際、キヌレン酸は統合失調症の人の脳に高濃度で存在することが示されています。
キヌレン酸
キヌレン酸は、アミノ酸トリプトファンの代謝に由来する製品であり、中枢神経系において神経抑制作用を有し、そしていくつかの神経変性疾患に関与している。 多数の研究が、統合失調症患者の脳に見られる高レベルのキヌレン酸を減少させることができる薬物が、この障害の認知障害を治療するために現在の抗精神病薬治療計画と組み合わせることができることを示唆している。 確かに、抗精神病薬は幻覚や妄想などの前向きな症状に向かって作用することはできるが、認知障害には作用できないことが示されている。 キヌレン酸を含むこの新しい治療戦略には多くの期待があります。 実際、キヌレン酸による治療の後に認知能力がテストされた動物モデルで行われた研究があります。 これらの研究から、キヌレン酸過剰産生が誘発された動物の28％のみが、対照動物が容易に解決するという問題を解決できなかったことが明らかになった。
